最新药品GMP检查指南(原料药(五篇)

药品GMP检查指南(原料药篇一

1、人员；

2、厂房；

3、设备；

4、生产和生产过程中控制；

5、质控部门实验室控制；

6、生产文件；

7、动物：质量、房屋和管理

8、质量保证；

9、标示，包装，销售作业；

10、封闭规范；

11、卫生和清洁

一、人员；生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训练，并具有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应包括在该厂生产的产品方面经过培训的专家。

a．一般情况；

1、是否有组织机构图？；

2、是否有负责人员职责说明？；

3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？

4、是否有措施保证生产人员与质控人员及动物管理人员分开？；

5、是否有措施，保证生产人员不通过活微生物操作区或动物室到处理其他产品或生物体的房间。除非严格遵守定义明确的去污染措施，包括更衣和换鞋？

6、负责审批生产批记录人员的姓名和资历是否向国家质控当局注册？

b．负责人员；

1、督导已确定职责的负责人是否足够？；

2、他们是否技术熟练或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？

c培训；

1、是否有新员工上岗培训措施？；

2、是否有培训和正规教育记录（最近的，包括管理)?

3、是否有gmp培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？

4、生产人员是否进行适当的封闭标准／操作培训？

d．员工卫生；l、员工是否按需要穿着适宜的防护服？

2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？

3、是否有保护员工（必要时进行预防接种）和产品的医学监测计划？

4、是否有控制进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、仓库和质控区的措施？

二、厂房；厂房和设备的位置、设计、结构、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大限度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢，总之，应避免对制品产生任何不良影响。

a．一般情况；

1、生产制品厂房的位置、结构和面积是否便于清洁、维护和正确进行操作？

2、下列场所是否明确限定并进行适当控制：

（1）原材料待检和保存？（2）中间品保存？(3)生产加工作业区？（4）质控和实验室检定区？（5）成品待检和保存？

（6）不合格材料处理？(7）辅助设施：休息室、维修车间？（8）动物室？

3、建筑物的设计是否能防止昆虫、体外寄生虫及其他动物进入？

4、下列场所是否有适宜的管道系统：

（1）必要时，设置适当的排水口，应有空气断开装置，以防止下水倒吸？（2）放泄弯管的维护是否能保证其效能？

5、厂房的设计是否达到原料、人员、产品和废弃物单向流动，以避免清洁物料与污染物料（传染性）交叉？

6、照明是否能满足该区工作的需要？

7、设施布局更新，包括机构、电力和建筑，改动和整修后是否进行再验证？

8、设施的设计和结构是否能轮换生产？

（1）是否经过轮换生产验证（轮换效果）？（2）是否有轮换生产文件，说明去污染、更换设备等？

9、是否有齐全的洗手设备，包括：

（1）冷、热水？（2）肥皂或洗涤剂？（3）容易进入生产区的清洁卫生间？（4）干手设备？

b．辅助系统

1、辅助系统（包括下述）的设计是否经过验证，以保证生产过程中的物料和成品性质不受影响？

（1）该系统是否有维护计划？（2）是否有该系统的一览表和书面操作规程，取样计划，监测点，报警系统和规定的运转水平？

（3）是否有明确的措施解决不符合技术规格的故障？

2、通风

（1）所有供暖通风空调系统是否有前滤器，并定期更换？（2）是否每年至少进行一次高效空气过滤器（hepa）泄漏检查？（3）所有hepa是否装在终端？（4）管道工程是否用抗消毒剂（可能引起锈蚀）的材料制成？

（5）管道工程和滤器是否安装在洁净室外？（6）设施的设计是否可以熏蒸消毒？

3、压缩空气（1)供给的空气是否无油？（2）供气是否通过除菌滤器？（3）空气是否去湿，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽（1）产品接触表面灭菌是否用清洁蒸汽？（2）分配系统是否用不锈钢（316）制成，经过防锈处理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系统（1）注射用水系统的设计是否能足量供应质量符合药典规定的水？

（2）是否有注射用水储罐，是否配有进气口滤器，是否进行泄漏检查？（4）循环泵是否以注射用水作润滑剂？

（3）注射用水是≥80℃循环贮存，若不循环贮存，是否每24小时排放，或转用于其他适宜目的？

c无菌生产

1、无菌生产区和作业是否符合《who无菌药品生产指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、无菌生产区是否：

（1）地面、墙、天棚光洁、牢固、不产生尘粒、易清洁，能耐受清洁和消毒剂？

（2）在组分、生产过程中物料、生产和产物接触表面暴露的地方是否无平等管线？

（3）环境控制，如温度、湿度、菌数、尘粒数，是否有控制标准，该系统是否经过验证？

（4）供气是否通过hepa（最后配制和分装应采用终端滤器）？（5）是否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？

（6）固定装置（电源插座，照明等）的安装是否为嵌入式，并密封，以防止透气和进水？

（7）所有管道或供气、供液管道是否有识别标志？（8）更衣室和气闸配备是否适当？

（9）在作业中是否达到适宜的标准（c级）？

（10）气流设计是否适当，包括用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如发酵区和分装区？

（11）气流设计是否使流经该区的 hepa过滤空气通过回风道排出（无设备阻碍）？

（12）不同作业区之间是否有适当压差？

3、无菌生产区是否不设置：（l）设备和装置检修出入口？（2）排水装置？（3）洗涤地？

4、疫苗生产区与其他区是否隔离，并是独立的？

5、设施的设计是否符合生产过程中所用生物体所要求的封闭等级，是否经过验证？

三、设备；这一部分涉及中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的所有设备。应特别注意对生产设施的有关要求，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培训。

a、适用性

1、设备的设计、结构和维护是否适当？

2、是否采取措施，防止生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过程中的产品或成品？

3、与组分或产品接触的设备表面是否无相互作用？

4、与产品接触或产品接触表面的管道或辅助装置是否有坡度，以便完全排放？

b．清洁和维护；

1、设备的安装是否便于使用、清洁和维护？

2、设备和用具的清洁、维护和消毒是否能适当防止差错或交叉污染？

3、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计是否便于清洁和灭菌？

注：最好采用密闭系统，“就地清洁”，“就地灭菌”

4、一次封闭容器的阀门（如培养罐）是否用蒸汽灭菌？

5、过滤是否用不脱落纤维的滤器？

6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后是否进行泄漏检查？

7、校正和验证是否适当？

8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱是否装有效力适当的空气滤器？是否进行泄漏检查？烤箱是否用 hepa滤器？

9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备是否与未用过的分开存放，以防止交叉污染？

c．标准操作规程（sop）和记录

1、设备和器具的清洁和维护是否有书面sop，并遵守这些规程？

2、sop是否包括：

（1）清洁责任的分配？（2）明确表示的时间表？（3）所用方法、设备和材料的说明？（4）防止清洁设备被污染？

（5）用前设备的清洁度检查？（6）确定识别编号？（7）记录

3、清洁剂和消毒剂是否经过验证，并经质保部门批准？

4、清洁设备是否如上做出识别标志？

5、校正和合格试验是否正确记录？

6、所有检查证书是否在规定的日期内？

7、用计算机设置标度、蒸压等是否有防止末授权人修改的控制？

8、计算机处理数据是否经常有并保存备分数据？

9、计算自动处理不进行手工计算时，是否只保存程序的书面记录和验证结果？

10、是否设计和保存其他可供选择的系统（硬拷贝），以保证备份数据准确、完整？该系统是否有防止修改、消除或丢失的保护？

11、是否有定期维修计划和由始至终的工作记录？

四、生产和生产过程中的控制

生产和生产过程中的控制对于保证生物制品质量连续一致有重要作用。生产过程中的检验对于质量控制特别重要，但是不能用成品，而必须在生产的适当阶段进行，对生产步骤应进行有效监控，并始终记录，以保证成品的安全、质量和效力。

a适合程度

1、生产过程中使用的起始材料或原料是否有经过批准的标准规格，并由质控部门签证发放？

2、为了保证所有原料和组分的质量：

（1）是否有待检和签证发放制度？（2）贮存条件是否适宜？

（3）与卖主签订的合同是否能保证质量和稳定性，包括报告生产中的任何变动？

3、动物源性原料是否有记录详细来源、由来和生产方法的文件。

（l）是否是在有控制的环境中保存？（2）是否有效期，是否再检？（3）不合格原料是否与合格原料分开存放？

（4）病毒去除和灭活方法是否经过验证？

4、可能含有传染性生物体的生物材料进入实验室或生产区前是否经过筛检？

5、需要建立基础细胞库和生产用细胞库时，是否记录了下列内容：

细胞历史，包括：

（l）群体倍增数；（2）特征鉴定；（3）证明是纯的；（4）制备方法；（5）适当保存，并对温度进行监测；（6）库存登记；

（7）适当分开保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分两地保存（保存装置）；（9）常规监测稳定性（生活能力／纯度）；

（10）备用电源。

b．生产过程

1、生产过程中的物料是否进行同一性、质量、含量和纯度试验或由供货人提供有法律效力的证明？

2、是否建立了完成各生产阶段的时间和温度限制？

3、若采用时，对去除或灭活病毒工艺是否进行了验证？

4、环境监测是否建立了报警和工作限度？当超过限度时是否采取有效措施？

5、供水系统是否建立了报警和运行限度？当超过限度时是否采取了有效措施？

6、原料是否进行生物污染程度监测？

c．灭菌

1、生产工艺中的灭菌过程是否经过验证，是否是近期进行的？

2、已灭菌物料是否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间是否规定了最长时限？

3、纯蒸汽供应是否足以保证经过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？

d.标示和验证

1、若将组分/材料转移到新容器内，新容器是否标明：

（1）组分/材料名称或代码？（2）验收或管理编号？（3）容器的装量？

2、配制／补充作业是否进行充分监督，是否每一组分/材料的配制都有第二个人检查：

（l）组分／材料是否是质控部门签发的？（2）数量是否与批记录一致？（3）容器标示是否正确？

（4）于产品批中加组分／材料是否由一人进行，由第二人核实？

3、实际收率和每一作业阶段确定理论收率百分比时，是否记录任何损失？

4、计算是否经第二人核对？

5、在生产过程中，所有容器，生产线和主要设备是否都标明内容物和生产阶段？

6、在生产过程中，是否都将主要设备的识别编号记入产品批记录？

7、所有偏离sop的问题是否都有记录，是否经qa／qc审批或采取纠正措施？

8、是否有如何保持产品无菌的操作规程？

9、所有灭菌周期是否经过验证？

10、若自动系统失灵或发生故障，对环境控制房间或高压蒸汽灭菌器中的材料应采取的措施是否有书面sop？

11、生产中所用设备和物料的每一灭菌过程是否记录灭菌方法、日期、持续时间、温度和其他有关条件？记录的保管方式是否能据以识别特定生产和灭菌过程所生产的产品？

12、已灭菌物品是否标示有灭菌编号？

13、现场在使用之间，上次作业的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高压蒸汽和干热灭菌物品是否都有热敏指示剂？

15、除菌用过滤系统是否经过验证？是否仍是验证时的状态？

五、实验室质控

生产过程中的质控在独立的质控部门监督下由生产人员进行。成品检定由质控部门负责。建立所有实验室操作的sop，对于保证质控准确性和重视性十分重要。质控实验室通过适当的检验和历史记录的审查证实生产的连续一致性。

a．适合程度

1、是否有标准规格、标准品、抽样计划、检定方法或其他实验室质控措施，包括任何改动都经过质量保证部门审批？

2、任何偏离上述规范、标准等是否有记录，并证明是正当的？

3、实验室质控是否包括建立以科学以基础的适当标准规格、标准品、抽样计划、检定方法和参考品，以保证被检产品符合同一性、含量、质量和纯度的适当标准？

4、实验室质控是否包括：

（1）验收每批运入的原料或储备产品都确定是否符合书面标准规格？（2）是否描述生产过程中材料的抽样和检验方法？

（3）是否有重试对策，重试理由的判定，对样品数量和文书的要求？（4）是否有重试标准，包括样品数量和记录文件？

（5）是否有全面校正计划，包括校正／确证间隔，验收标准，以及纠正措施？

5、试剂、培养基等标示是否正确，配制是否有记录，是否有效期？

6、要求无有害微生物的产品是否每批做试验？

7、是否有原料，中间体和成品抽样和检验计划，包括抽样方法和由每批抽检的单位数？是否遵照执行？

b 参考试剂；所有试剂是否安全、妥善保存、标示，并保持不受影响？

c．验证、校验和稳定性计划

1、试验方法的精密度、敏感性、特异性和重视性是否已证明并做成文件，是否经过验证，并定期审查和更新？

2、为了确定产品的适宜保存条件和效期，是否有产品稳定性试验计划？

3、是否有留样观察制度？

4、留样量是否为全检样品量（无菌和热原试验除外）的2倍？

5、每批成品留样的保存条件是否与产品标签一致？

6、留样是否至少每年肉眼检查一次，确定是否变质？

六、生产文件和销售

良好的文件是所有质量保证必不可少的一部分，其目的是确定所有物料的标准规格、生产和质控方法，以保证签发产品批有必要的资料，并可对任何怀疑不合格的产品批历史进行追踪审查。

a．一般情况

1、是否有下列记录和文件：

（1）所用的全部物料？（2）所有sop？（3）每批及／或每加工批记录，销售记录？（4）所有投诉及其调查？（5）所有设备的清洁、维护和验证？（6）厂房的清洁、维护和环境控制？

2、所有记录都：（l）写明日期？；（2）执行人签字（所有关键步骤是否有核对人签字）？（3）在整个作业过程保存在现场？

（4）保存至产品批过效期后至少2年，并可调阅检查？

b、产品批记录；每批产品都应有以主处方为依据的生产、加工和检定记录。签发产品批时亦需要此记录。

1、产品批记录是否标明：

（1）产品名称、含量和剂量？（2）生产日期？（3）批的识别编号？（4）确保主加工记录的复制件准确？

（5）经质量保证部门批准修改主加工记录是否是在作业开始之前？（6）批记录是否完全？；（7）批号，以及需要时，每一组分或生产过程中其他物料的灭菌记录？（8）所用的sop？（9）不同生产阶段的收率，实测值和占预期值的％？

（10）每一步骤的记录？（11）使用所有主要设备记录？（12）所有生产过程中取样及检定结果记录？（13）成品容器标签样品？

（14）所用包装材料、容器和封盖鉴定？（15）批准生产作业的负责专家签字、注明日期？（l6）负责专家签字、注明日期的分析报告，说明该批是否符合标准规格？（17）生产现场在生产前和生产后进行的检查？（18）在该批产品的全部生产过程中采取的措施和观察到的特殊或异常情况（19）对观察到所有异常情况的批号和其他批号样品进行的仔细审查？（20）质控部门签发该批产品合格或不合格的决定？

（21）对于不合格批号是否有处理或再加工记录？

c．所用设备的文件

所有主要设备的维护、灭菌和性能的记录应以某种方式使其状态与生产批号相联系。

1、设备的使用、清洁、灭菌和维护是否每一件都有单独的记录？

2、这些记录是否如上述注明日期、签名？

3、这些记录是否包括产品批的资料，包括一致的批号和日期？

4、执行和检查设备维护情况的人员是否按6b项规定在产品批记录上签字？

七、动物：质量、房屋和管理

许多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的健康和适合使用目的十分重要。国家应考虑制定有关动物实验和动物保护的法律。

a．动物采购；

1、采购动物是否有sop？

2、是否由授权部门的专人定购动物？

3、动物的供应合同是否能保证动物质量稳定一致？

4、若生产厂自己繁殖动物，是否有饲养和监测动物群体的sop？

b．动物的验收和评价；

1、是否有验收动物的sop？包括负责人的资历和所要求的文件？

2、新验收的动物是否放在检疫室？

3、动物在使用前是否有评价其健康状况的sop？

c．动物管理；

1、是否有动物安置、饲养、处理和管理的sop？

2、是否有鉴别和隔离任何患病动物的sop？

3、任何动物疾病的最后处理和预防措施是否记录？

d．动物的分配；

1、生产和质控用动物的标准是否写入各有关sop？

2、分配给每一试验或用途的动物是否有明显的识别标志？

e．设施

1、设计适当的动物室是否足以分开饲养下列动物：

（1）动物群体繁殖？（2）不同动物种类？（3）动物检疫？（4）患病动物？（5）用传染性和非传染性材料进行试验的动物？

2、是否有收集和处理动物垃圾和死动物的设施和sop，以最大限度减少疾病传染和环境污染。

3、是否有动物用品和设备，包括笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施和sop？

4、设备、动物饲料和垫料是否有分开的能防止传染／污染的贮存场所，必要时有冷藏设备？

5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射照相，组织学和其他试验是否有专门指定的场所？

6、设备的布置是否适于操作、检查、清洁和维护？

7、动物设施的工作人员是否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？

8、是否有效力适当的环境控制系统？

9、是否有防治害虫措施，是否有记录，是否经过验证和质量保证部门批准，并不干扰试验和动物的健康？

八、质量保证；质量保证为确保所有产品、物料、设备、厂房和人员符合gmp要求，使生产保持质量稳定一致。

a一般情况；

1、供货人、合同、顾问？

2、他们的资历？

3、适时修正文件？

b sop；l、所有生产和质控活动是否都有经过批准的书面sop？

2、sop是否每年审查一次？

3、sop的修订是否经授权人批准？

4、是否有分发sop和撤消sop的制度？

c．设备；

1、所有设备中否有验证和定期再验证制度，包括维修后的再验证？

2、所有仪器是否有校正制度？

3、所有偏离标准规格或设备故障是否有报告、检查和记录制度？

d环境控制；是否监测：

1、空气中的微生物？

2、空气中的尘粒？

3、设施、设备表面的微生物？

4、压缩气体中的微生物？

5、压缩气体中的尘粒？

6、水中的微生物？

e中间产物和最终产品

1、最终产品、中间产物（必要时）是否进行稳定性监测？

2、中间产物和最终产品是否有待检和签发制度，包括清楚标示其状态（待检，已签发，不合格）？

3、不符合要求和回收的产品是否有经质控部门批准后进行再加工的制度？

4、是否有收到现场投诉后迅速审查和调查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回产品的制度？

f质量控制

1、质控部门是否是脱离开生产部门独立的？

2、所有质控方法是否经过验证？

3、质控实验室是否有说明抽样、检验、记录和产品签发标准的sop？

4、质控部门监测生产连续一致性是否进行趋向分析？

5、可能与产品质量有关的决定是否由质控实验室做出？

g．检查

1、是否有对生产场所和质控场所定期进行自检的制度？

2、检查之后是否监督采取措施纠正不足之处？

3、国家质控当局检查生产厂之后是否有贯彻所提出任一建议的制度？

4、按合同在外单位生产或检定时是否有检查合同单位的制度？

九、标示、包装和销售

应特别强调控制标示和包装作业的必要性，因为大部分回收的产品都是因标示错误或使用未经批准的标示材料造成。必须实施能防止类似混淆的措施。

a．包装材料

1、原有的和印制的包装材料是否有标准规格，阐明质量和数量要求？

2、是否有验收、抽样和检验包装材料的sop？

3、验收的材料从待检至签发前，是否保存在有控制的安全场所？

4、已签发的材料是否保存在有控制的场所，并有账目登记？

5、每批材料是否有检验或参考号，供追踪或检验用？

6、所有标签原本在用前是否经国家质控当局批准，并已批准的标签主档案是否由负责人掌管？

b．标示和包装作业

1、标示和包装作业设备是否有sop？材料的运送是否便于操作？

2、标示和包装作业是否有硬件分隔，以防止产品或包装材料混淆？

3、当更换产品时是否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批记录是否能反映这些情况？

4、更换产品是否有容许限度？超过限度时应采取什么措施？

5、所有标示材料是否计数，包括作业过程中损坏的，末用过的和完工时损坏的？

6、每次标示作业前和后是否检查该生产线，是否作成文件并由负责人签字？

7、每次作业是否在显著处标明产品名称、含量和批号？

8、产品标示或包装，包括印刷文字质量是否充分进行在线质控？

9、在标示作业前和后是否对所用设备的正确性进行检查核对？

10、是否记录标示和包装作业的时间和温度限度？

11、是否有异常事故和所采取适当质保措施的记录？

12、在标示作业之前，确定批号和失效期是否有质控程序？

13、印制的标签和包装材料样品是否与产品批记录一并保存？

14、等待质控部门签证的成品是否有分开的安全贮存场所？

c．贮存和销售；必须有能使产品效力或严重不良反应事故或其他异常情况与特定批号相联系的文件，以便追溯所有生产和质控步骤，迅速将任一批号有关产品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何数量特定批号产品的所有用户记录？

2、产品在发出前是否有保存时间、温度和其他条件的记录？

3、发给用户每批产品的记录是否标明日期、数量和包装方式？

4、已发往装运场所的成品保存是否有sop？

5、仓储是否有sop？

6、是否有说明发货、最终运输条件和销售网保存要求的sop？

7、运输方法是否经过验证，并进行常规监测？

8、记录是否详细并可采取挽救措施，迅速收回任一批号产品？产品的回收过程是否由授权人负责？

9、记录是否保存到产品过效期后2年？

十、封闭规范

在生物制品生产中有可能使用对员工、环境或正在生产中的其他产品有危险的致病因子或微生物。许多国家和who（实验室生物安全手册）都根据危险的等级制定了封闭标准。设计所用设施、设备和制定sop都应考虑上述要求，其要点如下：

a．设施的设计

1、空气处理系统是否能维持设计的封闭水平（例如，送风和排风适合封闭所要求的水平）？

2、当需要时，排风系统是否装有高效空气过滤器（hepa滤器）？

3、hepa滤器是否可原位检测？

4、生产区的空气压力与周围区域是否相适应？

5、房间的设计是否适于清洁和去污染？

6、若操作要求设洗手池，是否靠近房间的出口？

7、封闭区的管线是否正确地密封？

8、所有液体和气体供应是否有防止回流装置，以防止这些系统被污染？

9、保护排水用放泄弯管的维护是否正确？

b．设备

1、一次封闭设备的设计是否能限制或防止操作人员接触微生物？

2、设备的设计、结构和安装是否容易去除污染和进行清洁？

3、所用生物安全操作台的安全等级是否与有关微生物相适应？是否每年验证一次？

4、生产设备的设计是否能最大限度减少气溶胶产生（包括取样装置）？

5、生产设备的设计是否能将生物体封闭在密闭系统中（例如，培养罐或其他培养容器）？设备的密封和机械装置的设计是否能防止泄漏？排放的气体是否通过hepa滤器及/或焚化？

6、生产设备是否能用经过验证的灭活方法去除污染？

c．操作规范和操作

1、生产设施和设备去除污染是否有标准操作规程，去污染方法是否经过验证，对其性能是否进行监测？

2、设备是否定期进行封闭度检测？

3、在发生封闭的内容物泄漏或溢出事故时，是否有采取应急措施的sop，并展示出措施的要点？

4、是否展示出发生事故时需联系的负责人名单？

5、工作人员是否经过处理致病因子和使用封闭设备的专门培训？

6、是否有按封闭等级规定服装标记的sop，进出该区否进行控制和安全防护，是否展示出授权进入人员的名单？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和医学监测计划？

9、用密闭装置或容器将微生物运进和运出该区是否有sop

十一、卫生和清洁

生产和各方面均应实行高标准的清洁和卫生。清洁和卫生的范围包括人员、厂房、设备和仪器、生产用物料和容器，清洁剂和消毒剂，以及能成为产品污染源的任何物品。应通过全面的清洁卫生综合措施消除潜在污染源。

1、杀虫：（1）是否有控制害虫计划，是否遵照执行？（2）是否使用杀虫剂？（3）使用杀虫剂是否进行控制以免污染产品？

（4）是否有杀虫剂使用记录？（5）杀虫剂的保存是否进行控制？（6）所用杀虫剂和使用计划是否经质量保证部门批准？

2、污水、废弃物和垃圾是否进行控制和／或安全、及时进行卫生处理？

3、在适当场所放置的废弃物容器的结构是否适当？

4、装袋/箱物品是否保存在车间以外，并留出间隔，便于清洁和识别？

5、清洁：（1）是否有规定清洁责任的书面规程？（2）是否有详细说明清洁时间进度、方法、用具和用品的规程？（3）上述方法的效果是否经过验证？（4）上述规程是否遵照执行？

6、清洁用的器具和化学药品的保存是否适当？

药品GMP检查指南(原料药篇二

一．机构与人员

[检查要点]

药品生产和质量管理的组织机构对做好药品生产全过程监控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必需以文件形式明确规定；培训是实施药品gmp工作中的重要环节。

0402 生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应得专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

1．主管生物制品生产企业的生产和质量管理的企业负责人应具备医药及生物学等方面的专业知识和实践经验才能确保其在生产、质量管理中履行职责。

生物制品是药品的一大类别。生物制品是应用普通的或以基因工程（genetic engineering）、细胞工程（cell engineering）、蛋白质工程（protein engineering）、发酵工程（fermentation engineering）等生物技术获得的微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，其制备过程是生物学过程和无菌操作过程，并用于预防、治疗、诊断疾病的药品。我国目前生产和使用的生物制品有200多种，各生物制品生产企业所生产的品种各不相同，基于生物制品起始原辅材料、生产制备过程及质量控制等的固有特性，细菌类或病毒类疫苗（包括毒素、类菌素、抗毒素及抗血清等）生产企业的生产和质量管理负责人应具备细菌学或病毒学、生物化学、分子生物学、免疫学、流行病学等方面的专业知识；细胞因子及其他活性生物制剂生产企业，应具备生物化学、免疫学、分子生物等方面的专业知识；dna产品生产企业，应具备现代生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学等方面的专业知识；体内及体外诊断试剂生产企业应具备生物学、免疫学、生物化学等方面的专业知识；血液制品生产企业，应具备生物化学、分析生物学、病毒学等方面的专业知识。2．本项规定应具备的相应专业知识，也不可机械地局限到一个人所学的具体专业学科。

例如：医学、药学、生物学专业的，通过学习和培训可以过得和掌握分子生物学、细菌学、病毒学、免疫学等方面的专业知识和实践经验；化学或其他学科专业的通过学习和培训同样可以获得和掌握生物学、分子生物学和微生物学等专业知识和实践经验。实践经验的多与少，也不能仅看从事工作的年限，关键在于学习和掌握的程度，学以致用，学习和掌握了相应专业知识是手段，最终目的是运用学习和掌握i的专业知识和实践经验，确保在生产、质量管理中发现问题和解军问题。

0702 从事生产制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

1．生物制品生产企业人员均进行专业培训。

“全体人员” 不仅包括所有从事制品生产和质量检验操作的生产、质量检验人员，也包括进入车间和在实验室从事清洁及维修工作的所有清洁、维修人员和其他辅助人员，还包括进入车间和实验室调查、监督及处理问题的企业领导及其相应部门管理人员，以上人员都必须接受培训，了解和熟悉该企业所生产制品的基本特性和注意事项。2．“全体人员”，除进行专业培训外，还必须进行安全防护培训。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括细菌、病毒等）或动物及人源组织、体液为起始材料，这些生物活性材料，如不按规定进行特定操作和处理，对接触者有一定的感染危险性，甚至危及其生命健康，还可能污染环境，严重的可造成重大的灾难性事故。因此，对生物制品生产企业“全体人员”，特别是进入省查车间，有可能接触感染材料的人员，必须进行相应生物安全防护教育和培训，务必使进入生产车间或检验室的所有人员，了解什么地方有感染危险存在、接触后如何消毒处理、如何处理突发事故（如：感染行为、生物倾斜、接触人体、溅入眼内等），以确保生产和人员安全。

二．厂房与设施

[检查要点]

药品生产的厂房与设施是实施药品gmp的先决条件，其设计布局和建造应能有效避免交叉污染和差错事故，便于清洁及日常维护。

*2201 生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。

本项所举的生物制品生产中涉及到的专业术语均有特定含义，而且又是关系到高危致病因子的安全生产和防护的重大问题，必须明确该项规定的具体要求：

1．凡用于疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、抗血清、dna重组产品等生产用菌种、毒种、工程菌种、细胞、工程细胞均为生产用菌、毒种和细胞。生产用菌、毒种和细胞须经国家药品监督管理部门批准，除此之外的其他菌、毒种及细胞，均为非生产用菌、毒种及细胞。

为了确保生产的安全、有效，只有经检定符合要求并经国家药品监督管理部门批准的上述生产用菌、毒种及细胞才能进入生产车间，其他非生产用菌、毒种及细胞一律不得进入生产车间。

2．如该疫苗生产车间或重组产品生产车间，需交替生产不同制品，必须进行有效清洁、消毒和验证后，后一种制品生产用的菌种或毒种或生产用细胞才能进入车间。3．强毒细菌及病毒株与弱毒细菌及病毒株，决不允许混放在一起，亦不允许同时在同一实验室内进行检定实验，更不允许在同一生产车间内进行强毒和弱毒的疫苗生产制备。

强毒与弱毒是指用于生产的细菌或病毒株，为毒力和致病力截然不同的两类菌、毒株。例如：用于生产乙型脑炎灭活疫苗是采用从自然界分离的毒力强、能使人致病、抗原性好的乙型脑炎病毒株制备，经甲醛或其他灭活剂杀死活病毒制成灭活疫苗。一般生产灭活疫苗所用毒力强的菌株及病毒株为强毒株（strong toxixity strain）。乙型脑炎减毒活疫苗，是采用人工减毒，并证明其残留致病力很* 2202

低，毒力稳定并保留自然相应免疫原性的乙型脑炎减毒疫苗株来制备生产疫苗。一般生产减毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株为弱毒株或减毒株（attenuated strain）。

4．疫苗生产的活生物体阶段与灭活后死生物体阶段的生产操作区在车间布局时必须严格分开，决不允许在同一生产区域既生产“活毒”，又生产“死毒”。

死毒与活毒是指用强毒的细菌或病毒株制备灭活疫苗的两个生产阶段。灭活疫苗生产时，第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的强毒细菌菌株或病毒株进行大规模培养制备。制备出的细菌原液或病毒原液以及使用过的培养设备和器材含有大量的活细菌或活病毒体，称之为“活毒”(live microorganism)，这些活培养物具有致病性，必须在规定的相互独立的洁净区生产区进行制备。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后加入一定量甲醛或其他适宜灭活剂，在规定温度和时间内将活细菌或活病毒全部杀死，变成对人体安全、不含活生物体的死菌液或死病毒液，称之为“死毒”（inactive microorganism）。

5．类毒素生产的有毒活素性阶段与脱毒后脱去毒素性阶段的两个生产操作区域在车间布局及空调净化系统等方面都是必须严格分开的，不允许在同一生产区域，既生产脱毒前制品，又生产脱毒后制品。

脱毒前和脱毒后是指类毒素的不同生产阶段。第一阶段，将产毒素菌株（如破伤风梭菌、白喉杆菌等）在其适宜条件下进行繁殖培养，使其生产出大量外毒素。毒素对人体是有致病性的，这一生产阶段称之为“脱毒前”。毒素经加入一定量甲醛或其他适宜脱毒剂，在规定温度和时间内，将毒素脱去毒性，变成为类毒素，类毒素失去罗勒毒素的致病性，但保存相应抗原性和免疫原性。对人体安全的类毒素称之为“脱毒后”。

6．血液制品生产车间与疫苗、抗血清制品不能共用，其生产厂房必须为独立的建筑物。

血液制品（blood products）是由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提取得血浆蛋白组分或血细胞组分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。由于血液制品使用人血浆作原料，可能存在经血液传播疾病的潜在危险性，从而影响其他产品，反之，其他各类制品也可能对血液制品有用现行的检验方法无法鉴别或检出的潜在影响。

生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与或毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。[解释说明]

因为生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而获得的微生物细胞及各种动物和人源组织、液体为原材料制备的，这些材料与无机物不一样，都是生物活性物质，其成分含有丰富的蛋白质、酶、血浆等营养物质，因此菌种一般在2~8摄氏度保存；不同病毒的菌种，有的可在-40摄氏度~-70摄氏度保存，有的要在液氮存放；细胞要冻于-130摄氏度以下；血液制品的原料血浆需在-20摄氏度以下冰冻保存等等。不同生物制品的中间体（包括原液及半成品），血液制品的不同组成都分别规定有其适宜存放温度。生物制品的成品只有存放于上述规定的温度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生产过程中，除细菌、病毒和细胞培养一般需要在35~37摄氏度外，其余操作制备过程，各种制品还有各自规定的最适的温度。血浆的分离提取要在低温乙醇反应罐内进行，细菌及病毒疫苗的纯化宜在2~8摄氏度进行，重组产品的过滤、纯化、提取应在2~8 摄氏度冷柜内进行。

1．为确保生物制品生产的安全有效性，避免造成差错或重大事故，要求以下各项贮存要严格分开，不允许混合贮存。

1.1 生产用菌、毒种、与非生产用菌、毒种； 1.2 生产用细胞与非生产用细胞； 1.3 强毒与弱毒的菌、毒种；

1.4 死毒与活毒的细菌原液和病毒原液； 1.5 脱毒前与脱毒后的制品； 1.6 减毒活疫苗与灭活疫苗；

1.7 预防用生物制品、基因重组制品的种子三级批； 1.8 原液、半成品和成品

2．血液制品各工序中间品要专库保存。

* 2203 不同种类的活疫苗的处理，灌装是否彼此分开。

1．不同种类的细菌活疫苗和不同种类的病毒活疫苗，不允许同时在同一生产车间进行生产。

无论是细菌类减毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），还是病毒类减毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、风疹活疫苗等），在生产制备全过程中（生产用菌种或毒种启开------复苏-------扩增培养-------发酵罐培养或转瓶培养------菌液或病毒液收集------细菌原液或病毒原液配制-------贮存------灌封------真空冷冻干燥等）都是处于活生物体状态（即都含有大量的活细菌或病毒），并且这些活疫苗在规模化生产制备过程中，所生产出的减毒活细菌数量或病毒数量是极其巨大的，因此，不允许同时在同一生产车间进行生产。

2．有些活疫苗所采用的生产用菌、毒种的生物学特性相接近，且其生产工艺及所用培养基或细胞基质相接近（例如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗），需要在同一车间进行交替生产时，必须在一种活疫苗生产、灌封完成后，进行有效的消毒和清洁，清洁消毒效果经验证证明是彻底的、可靠的，然后才能在该生产车间进行后一种活疫苗的处理。

3．本项中所说“活疫苗处理”的“处理”，是指各种类减毒活疫苗、菌苗的生产制备全过程。

*2004 强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

1．“强毒微生物”是指在我国卫生部颁布的《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中规定的“一类、二类”菌种和毒种。

菌种分类是根据其危害性决定（包括实验室感染和感染后发病的可能性、症状轻重及愈后情况、有无致命危险及有效的防止实验室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止实验室感染、我国有否此种及曾否引起流行和人群免疫力等情况）。依其危险程度的大小，我国的菌种分为四类。

（1）一类：实验室感染机会多，感染后发病的可能性大，症状重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，传染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未发现或虽已发现，但无有效防治方法的烈性传染病。如：鼠疫耶尔森氏菌，霍乱弧菌（包括ei-tor弧菌）；天花病毒、黄热病毒（野毒株）、新疆出血热（克里米亚刚果出血热）病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热（lassa）病毒、马堡（marburg）病毒、埃波拉（ebola）病毒、猴疱疹病毒（猴b病毒）；粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。

（2）二类：实验室感染的机会较多，感染后症状较重及危及生命，发病后不易治疗及对人群危害较大的传染病毒种。如：土拉弗朗西丝氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌；狂犬病病毒（街菌），森林脑炎病毒，流行性出血热病毒，国内尚未发现病人，在国外引起脑脊髓炎及出血热的俄其他虫媒体病毒，登革热病毒，甲、乙型肝炎病毒；各种立克次体（包括斑疹伤寒、q热）；鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体；马纳青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉，着色霉菌。

（3）三类：仅具一般性危险，能引起实验室感染机会较少，一般的俄微生物实验室采用一般实验技术能控制感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌、葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌，志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌，李斯特氏菌、铜绿色绿脓假单胞菌气肿疽梭菌、生产荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌；钩瑞螺旋体、梅毒螺旋体，雅司螺旋体；乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、辛德毕斯（sindbis）病毒、滤泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨基（a及b组）病毒、艾柯（echo）病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒（包括单纯疱疹、巨细胞、eb病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、风疹病毒；致病性支原体；黄曲毒，杂色曲毒，梨孢镰刀菌、蛙类霉毒、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌（粉型）、孢子丝菌。

（4）四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。

（5）对通过分子生物学方法生产的新菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。（6）不允许进行两个菌株完整基因组的重组试验。2．

第一类和二类“强毒微生物”，实验室感染机会多，感染后发病的可能性大症状重，并可能危及生命名，是对人群危害性较大的传染病的菌、毒种。为确保“强毒微生物”操作区操作的活生物体不向外扩散逃逸，在建造“强毒微生物”操作间或生产制备间时，必须设置气闸和缓冲区，与其相邻区域保持相对负压，并建立处理突发事故的相应规程和有效措施。

（1）该操作实验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必须自成一区；该区通过适当措施与公共走廊或公共部分隔离。

（2）进入生物安全防护实验室，必须通过缓冲通道，通道设两道连锁门，在缓冲间进行更衣。

（3）生产一类及二类强毒的操作间安装ii级或ii级以上生物安全柜，一类及二类强毒微生物操作在上午安全柜内进行。

（4）操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进行原位清毒处理。

（5）如需送至生物安全防护区外进行焚烧的污物和废弃物须放置于密封袋，并装入密闭容器内直接送至焚烧炉内焚烧。

（6）相对实验操作间外部，操作间内部保持负压，相对压强以-30pa~-40pa为宜，缓冲间相对压强以-15pa~-20pa为宜。

（7）生物安全防护操作区的通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统。

（8）为确保操作区的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，不应采用上送上排的通风设计。

（9）操作区送风应经过初、中、高三级过滤。（10）操作区的排风必须经过高效过滤和经验证的灭活方法进行处理，如火焰灭活或消毒剂灭活，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放。（11）生物安全柜排出的经内部高效过滤或灭活处理的空气可通过系统排风管直接排至大气中。

（12）生物制品生产过程忠的生物安全防护应按照“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”办理。

* 2205 芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前使用专用设备。

1．有些细菌在一定条件下变成圆形或卵圆形的小体，称之为芽胞。

医学研究发现，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厌芽胞菌。（如肉毒酸菌、破伤风梭菌等厌芽胞菌），在对其生长繁殖不利条件下，诸如营养物质缺乏，特别是氮源或碳源营养物质都缺乏，代谢产物逐渐增加，译码繁殖体的基因组受到抑制，而译码芽胞有关成分的基因组则被激活，致使原来的杆菌或梭状菌体变成圆形或卵圆形小体，称为芽胞。芽胞携有完整的核质、酶系统及合成菌体成分的各种结构，并保存细菌的全部生命必需物质，在适宜条件下可以发芽又形成细菌的繁殖体。芽胞菌在对其不利生存条件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下来的这种固有特性是其他细菌所没有的。细菌的芽胞（gemma bacteria）是微生物中对外周环境抵抗力最强的生命单元，芽胞在自然界可存活数十年之久，一般细菌在70~80摄氏度热水中迅速死亡，而芽胞菌在100摄氏度可以耐受2小时以上；在70%乙醇中可存活20年；低温核干燥对芽胞菌几乎无任何影响。高压蒸汽灭菌和焚烧是杀死细菌芽胞的最有效手段。

2．由于芽胞菌对温度、湿度、紫外线、化学消毒剂具有很强的抵抗力，一般通用的消毒灭菌方法不能将其杀死，因此，只有在专用生产车间或实验室对其进行操作处理，使用专用设备和专用器具、物料，除此之外，没有其他切实可行的办法。

（1）生产炭疽杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物须与其他生物制品生产厂房分开。

（2）芽胞菌操作区与相邻区域保持相对负压。

（3）芽胞菌操作区须有独立空气净化系统，不得采用部分回风循环空气净化系统。

（4）芽胞菌制品的操作直至灭活完成之前必须使用专用设备。

（5）芽胞菌制品生产操作中需重复使用的物料和用具必须与其他制品生产所用的物料分开。

（6）芽胞菌菌种保存和处理须有安全防护措施和操作规程等。

*2206

各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。

1．本项中“各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《检察指南》的2204项第一款，按“中国医学微生物菌种保藏管理办法”所规定的第一类和第二类细菌和病毒。

2．生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统、人流、物流应全部分开。

3．“其空气净化系统等设施的特殊要求”，详见本《检查指南》的2204项第2款所述的要求。

*2207 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用是否在隔离或封闭系统内进行。

1．“某些特定活生物体”是指

（1）可能有病原微生物的动物脏器组织；

（2）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒；

（3）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒的培养物；

2．对于上述活生物体：

（１）培养和操作所用培养设备及盛装容器和离心、粉碎、过滤及纯化等设备须专用；

（２）生产操作间的建造及设施，空气净化系统须符合２２０４项第２款的要求。

只有这样，才能确保这些强毒细菌和病毒活生物体，只局限于规定的隔离或封闭系统内，不致扩散或逃逸出来。

*2208 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他食品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用

卡介苗（bacillus calmette & guerin, bcg）是采用减毒的卡介菌制备的减毒活疫苗，是给广大婴幼儿皮内注射接种的4种epi制品之一，以预防结核菌感染。

1．卡介苗生产需独立建筑物和厂房。

2．卡介苗生产厂房必须与结核菌类制品生产车间严格分开。3．卡介苗、结核菌类制品生产厂房要与其他制品生产厂房分开。4．卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

*2209 炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。

1．本《检查指南》2205项中已陈述：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌等在一定条件能形成芽胞，芽胞对外界环境抵抗力极强，用一般常规清洁消毒方法不能将其杀灭，因此，生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品必须在其专用生产厂房内进行。

2．生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品的生产设备亦必须专用。

*2210 设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（见2205项）1．凡芽胞菌生产均须使用专用设备。2．芽胞菌生产车间只能专用，其他制品不能也不允许利用芽胞菌生产车间来进行生产。

3．因为目前对芽胞菌灭菌最有效的方法是高压蒸汽灭菌，对生产车间和专用设备的彻底灭菌十分困难。因此，芽胞菌类制品生产最好安排在一定时间内集中生产。

4．如要在芽胞菌生产车间分期轮换生产下一个芽胞菌制品，必须对生产车间所用专用设备和器材进行彻底高压蒸汽灭菌，必要时应对芽胞菌进行间歇灭菌（即第一次灭菌处理后，将消毒品放置37摄氏度孵放一定时间，使芽胞体繁育成繁殖体，再进行第二次高压蒸汽灭菌），这样才能将全部芽胞体杀死。5．高压蒸汽消毒灭菌和间歇灭菌法均进行验证。

*2211 生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

1．所有用于生产的设备，包括蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等均应定期进行维修、保养和验证。这些维修和验证工作须得到质量检验部门的认可，以确保最大限度降低潜在污染。生产设备的配置和维修应在重新装配好后再进行消毒灭菌，以防止在设备重新装配过程中发生污染。

2．洁净区内卫生设备的清洁和灭菌尤其重要，应按规定要求对生产区卫生设备进行经常性彻底清洁。需要消毒的地方，应选择多种消毒方法交替进行以避免生产耐药菌株。

3．在生产车间或隔离区域进行活生物体操作的过程中和结束后，对有可能污染的区域和物品，应及时原位消毒清洁，以防止污染扩散。

4．生物制品生产过程中生产的污物和废弃物，特别是带有活生物体的污染物，如不能原位消毒处理，需运送到别处消毒时，须放置在密闭容器内，用专用运输工具走污物通道，以避免污染扩散和交叉污染。

*2212 聚合酶链反应剂（pcr）的省查和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

1．为避免靶dna扩增时形成的气溶胶所造成的交叉污染，聚合酶链反应试剂（pcr）生产车间应远离pcr检查实验室，应在pcr试剂生产车间外的建筑

物内设置pcr检查或检测实验室。

（！）聚合酶链反应：对于极微量的靶dna，运用相应的引物、dna聚合酶和寡核苷酸，则可将dna扩增，理论上可无限度扩增放大。引物可以识别靶dna，以单链dna为模板合成一条新的dna链，使目的靶dna的拷贝数大大增加，从而使病毒或微生物dna分子较易检测出来，这种核酸检测技术称之谓聚合酶链反应（pcr）。pcr技术是利用现代生物技术方法在分子水平上对疾病进行诊断，其灵敏度极高。

（2）pcr技术对目的靶dna识别的检测灵敏度虽然极高，可以在分子水平上对极微量检测对象------靶dna进行识别和检测，但是对参与聚合酶链反应各种试剂纯度要求极高，试剂初度不高，尤其含有有机物等杂质，常易导致假阳性结果；另外，采用pcr技术对被检测物进行检测时，需要使目的靶dna拷贝数大大增加，大量靶dna可以通过气溶胶微细颗粒弥散在检测实验室大气中，造成交叉污染，导致假阳性检测结果。

2．对于在检验过程中不会对pcr生产过程造成交叉污染的检定（如：荧光pcr检定和经uv酶处理的pcr检定等），可以在于生产车间相同的建筑物内进行，但必须在不同区域。

*2213 生产人免疫缺陷病毒（hiv）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。

对使用hiv阳性样品的操作间或检测室，须按本《检查指南》2204项第2 款所列的“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”的二、三级生物安全防护的设计和特殊建造要求进行，以确保该操作期间内的hiv阳性材料不会扩散逃逸出来。（1）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, hiv）, 又称艾滋病病毒，有i型和ii型两个亚型（hiv-1和hiv-2），是20世纪70年代末到80年代初，法国和美国学者发现的危害全人类生病健康的极其严重的传染病病原体。hiv病毒通过注射吸毒、不洁性交、母婴垂直传播及使用污染了hiv病毒的血液或血液制品等进行传播，病毒在体内大量复制，全面破坏和损伤人体免疫系统，造成hiv感染者免疫功能极度低下，甚至完全丧失免疫功能，极易导致继发感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病检测主要诊断试剂为人免疫缺陷病毒抗体诊断酶联免疫分析（elisa）试剂盒，该试剂盒由用人免疫缺陷病毒i型和ii型（hiv-1和hiv-2）抗原（合成肽或基因重组蛋白）包被的微孔板和酶标记抗人igg及其他试剂组合而成，应用间接法原理（elisa法）来检测人血清或血浆中的hiv-1和hiv-2抗体，这种hiv的elisa试剂盒式用于初筛检测用，如要对艾滋病确定诊断还要用艾滋病确诊试剂。

（3）hiv（1+2）elisa这段试剂盒内除有hiv-1和hiv-2抗原组分、微孔板、酶、显色剂（底物液a、底物液b）以外，还必须配有隐性对照血清（即hiv抗体阴性的正常人血清）和阳性对照血清（即hiv抗体阳性血清）。阳性对照血清有感染性，为确保hiv试剂生产人员和检测人员的安全和防止污染环境，阳性样品处理应在万级洁净区，并保持相对负压。

*2214 生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。

1．生物制品生产企业必须指派专人对其保存的生产用菌毒种和细胞的容器贴上或固定上该菌毒种和细胞的标示明确的标签或标牌。这些固定的标签或标牌应能耐受水汽浸泡或超低温冷冻，始终保证标签或标牌的标注名称、传代代次、传代日期等内容清晰可辨。因为菌毒种和细胞的标签或标牌字迹不清往往导致发生菌毒种或细胞差错，造成不可弥补的责任事故。

2．生产用菌毒库和生产用细胞库，应指派两人负责保管，其中任何一个人都无法单独取得菌毒种和细胞。非指定的其他人，未经企业主管领导特别批准一律不得进入该库重地。指派保管生产用菌毒种和细胞库的专人必须对进出库的菌毒种和细胞库的支数（或容器）与实际数量进行登记清点，不可有差错。

3．储存设施和方法应符合要求。

[解释说明]（！）生产用菌毒种的种子批系统包括三级种子批。 原始种子批（primary seed lot）：一定数目已验明其来源、历史和生物特性的细菌菌株或病毒株，并经临床研究证明其安全性和免疫原性良好的细菌菌株或病毒株，该原始种子应确保组成单一，并经充分签定。

 主种子批（master seed lot）：一定数量的来自原始种子批的细菌菌株或病毒株，每批制备时应达到一定的数量，组成均一，并经全面签定。每次生产时从主种子批中取出1支或数支用于制备生产疫苗用功能工作种子批。

 工作种子批（working seed lot）：从主种子批传代而得到的活细菌或活病毒，用于生产相关疫苗。一定数量的源自主种子批的细菌菌株、病毒株，每批制备应达到一定数量、组成均一，并经全面检定合格。从工作种子批中取出1支或数支用于疫苗生产。一般冻干的细菌种子批在2~8摄氏度保存，有些细菌的菌种如钩端螺旋体部分血清型菌种，真空冷冻干燥不能存活，仍需在相应斜面或半固体中保存。病毒的毒种，一般可以冻存于-40~-80低温冰箱内保存，有些毒种则需要放置于液氮中保存，总之各种不同的细菌或病毒有其不同的最适保存条件，不可统一要求。

（2）细胞库系统亦分为三级。

 原始细胞库（primary cell bank）：一定数量的经过充分检查的人、动物或其他来源的细胞、源自单一组织或细胞分装于容器内，组成均一。 主细胞库（master cell bank）：由原始细胞库的细胞制备而成，分装于容器内，组成均一。

 工作细胞库（working cell bank）：由有线传代水平的主细胞库制备而来的均一性细胞悬液，分装适宜体积于多个容器中，用于疫苗生产。（3）各种病毒所适应不同细胞的原始细胞库、主细胞库和工作细胞库一般保存于液氮罐内。

（4）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，是每个疫苗或重组产品的起始原材料，必须指定专人保管，定期进行全面检查，以防止在传代过程中出现差错或被外源因子污染。

（5）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，至少制备双份，分别贮存于两个适宜贮存条件的专门地方，以防止因低温冰箱停电或液氮罐内液氮干涸造成生产用菌毒种和细胞等变异和死亡。

（6）生物制品生产和检定用的菌种、毒种建立种子批系统，是确保菌、毒种历史清楚，来源可以追溯，使生产和检定用的菌种、毒种工作种子批与主种子批和原始种子批在生物学特性和遗传学特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生产严格分开。

本项是对以人血、人血浆或动物脏器、组织为原材料生产血液制品、细胞因子及生产药品等的生产厂房和设备的要求。

1．由于人血浆有潜在的病毒污染危害，所以不能与其他生物制品共用相同的生产设备。

众所周知，临床上广泛使用的各种血液制品，诸如人学白蛋白、免疫球蛋白及各种凝血因子、人用血液组分制备的各种细胞因子等，都是治疗和抢救危重病人的重要生物制品，保证其使用安全是首要问题。上述以人血、人血浆为原材料制备的血液制品、细胞因子都是采用大批量混合人血浆、血液组成成分来制备，而人血液可能被各种病原体所污染，特别是被经血液传播的相关病毒污染。国内外大量检测资料已确认，人血或血液制品可能携带并传播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、艾滋病病毒（hiv-1和hiv-2）、人类嗜淋巴细胞i和ii型病毒（htlv-1+2）、丁型肝炎病毒（hdv）、甲型肝炎病毒（hav）、人类细小病毒（hpv）以及梅素螺旋体、金氏虫病、弓形体等病原体等，目前人们重点关注的主要是hiv（1+2）、hbv和hcv对人血或血液制品的污染，因为这三种病毒感染率高，危害特别严重。

2．人血浆蛋白和动物蛋白属于不用种属免疫原，如果动物蛋白混入人血浆制品，会造成严重的过敏反应。所以，也不能与其他生物制品共用生产设备。3．为加强血液制品管理，预防和控制经血液途径传播的疾病，1996年12月30日国务院颁布的《血液制品管理条例》规定。（1）国家实行采血浆站统一规划、统一设置制度，未经审核批准任何单位和个人不能从事采血浆；

（2）必须按国家制定标准，对供血浆者进行健康检查，根据国家制定的血浆采集技术操作标准和程序，采用机械采集血浆，并按单人份冰冻保存，不得混装。

（3）新建、改建或者扩建的血液制品生产单位，须经国务院卫生行政主管部门进行立项审查，依照《药品管理法》规定审核批准；

（4）血液制品生产单位必须达到国家《药品生产质量管理规范》规定的标准，经审查合格，方可从事血液制品生产。

（5）严禁血液制品生产单位出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》和产品批准文号；

（6）血液制品生产单位不得向无《单采血浆可许证》的单采血浆站或者未与其签订质量责任书的单采血浆站收集原料血浆；

（7）在原浆投生产之前，必须使用有生产批准文号并经国家药品检验机构逐批检验合格的诊断试剂对每一人份血浆进行全面复检，复检不合格的血浆不得投料生产；

（8）血液制品的生产和产品质量，必须符合国家规定的标准，血液制品出厂前必须经过质量检定，不符合国家标准的严禁出厂。

*2216 使用密封系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组dna制品）

1．我国现行《药品生产质量管理规范》和国际上通行的《药品生产检查互相承认公约（pic）药品生产质量管理规范指南》、欧共体《药品生产质量管理规范》等均明确规定：使用生物发酵罐密封系统的一些制品可以在同一区域或者同时生产，如单克隆抗体和重组dna产品。

2．采用生物发酵罐这类密封系统生产的单克隆抗体和dna重组技术设备的产品，从工程菌株或工程细胞接种入发酵罐，在生物反应器（即发酵罐）内发酵培养，直到培养过程完成后菌体收集或细胞收集，发酵产物通过管道进入纯化工序等，这一生产制备全过程都是在封闭系统内进行，正常情况下不会受到外环境干扰和污染，不会渗漏出来污染周围环境。因此，可以允许一些产品在同一发酵车间内生产或者同时在同一发酵车间的不同密封系统内进行生产。

3．非密闭系统不得在同一区域同时生产。

*2217 各种灭活疫苗（包括重组dna产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。

各种灭活疫苗、类毒素（脱毒处理后的毒素）及细胞提取物，均不含有致病性活细菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要对这些制品制备过程中进行有效灭活或消毒，即可以与其他无菌制品交替使用公用的灌装间、灌装设施和冻干设施。但在一种制品分装后，必须对使用过的灌封间、灌装设备和冻干设备等进行有效的清洁和消毒，其清洁、消毒效果哟阿定期进行验证。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。

1．本项“操作有致病作用的微生物”，是指本《检查指南》2204项第1款中所用的《中国医学微生物菌种宝藏管理办法》中规定的第一类和第二类的细菌和病毒。

2．对操作上述第一类或第二类有致病作用的活细菌或活病毒，须在专门区域内进行，该操作区与相邻区域要保持相对负压。关于操作有致病作用微生物的操作区设计、布局、建造及该操作区空气净化及保持相对负压的要求，参见2004项第2款。

*2219 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。

1．有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区，在本《检查指南》2201项第2款中已论述，是指生产各种灭活疫苗时，生产过程的两个阶段：第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的天然强毒细菌菌株或病毒株，进行大规模培养制备，这一阶段制备出的细菌原液或病毒原液，以及所有使用的培养设备和器材，有大量活的细菌或病毒，又称之谓“活菌”或“活毒”，这些活培养物（生物体）具有致病性，必须在与相邻区域保持相对负压的有生物安全防护区域进行生产操作。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后，加入一定量甲醛或其他适宜灭火剂，在规定温度和规定时间内将活的细菌或活得病毒全部杀死，这时活菌体或活病毒体即变成无活菌或无活病毒了，又称之谓“死菌”或“死毒”。

2．各种灭活疫苗生产的这来那个个阶段，是紧密相连的过程，但又是必须严格分开的过程。为了适应灭活疫苗的生产工艺流程的连续性，在设计和建造灭活疫苗生产车间时，必须将该灭活疫苗生产车间，分隔成有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区两个独立的部分，有各自独立的空气净化系统。有菌（毒）区域的空气净化系统采用直排系统，不得采用部分回风循环系统。详见2204项第3款的要求。

3．血液制品原料（人血浆）可能被经血液传播的病毒和细菌污染，因此血浆破袋、合并血浆区与血浆蛋白分离区的生产设施、设备、用具应严格分开。

*2220 来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。

来自危险度二类以上病原体，是指按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》所规定的第一类和第二类所列的细菌或病毒。

1．在操作危险属二类以上病原体（包括细菌或病毒）的活生物体要在防护操作区域内操作，其通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统，该操作区通风经初、中、高三级过滤；操作区排风必须经过高效过滤或其他方法处理，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放；生物安全柜排出的经内部高效过滤得空气可通过系统排风管排至大气中。2．该生物安全防护操作区，应设有高压蒸汽菌锅或化学消毒装置来对废弃物进行消毒处理。如需要运至生物安全防护操作区外进行焚烧的污物和废弃物，应装入密闭容器内高压消毒后运至焚烧炉焚烧。

*2221 用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工处理活生物体的生物制品生产操作区的地面、物体、天棚、应光洁、不产生尘粒、易于清洁消毒。因为经常要进行清洁消毒，地面、物体和天棚等应采用能耐受消毒剂或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工处理活生物体的设备，如发酵罐、冻干机、离心杯等应能原位消毒清洁。其他用于加工处理活生物体的玻璃器皿和不锈钢用具等亦应在操作区内先经过高压消毒或化学消毒后才能清洗。

3．欧洲共同体《药品生产质量管理规范》对生物制品设备和生产区的清洁、消毒推荐使用熏蒸消毒法，因为在生产区有些地方用化学消毒方法不能进行彻底清洁和消毒。who于1994年颁布的《生物制品生产企业gmp检查指南》对生物制品生产厂房的设计亦要求能进行薰蒸消毒。

*2802 生物检定、微生物限度检查是否分室进行。

[解释说明]

生物制品不得含有杂菌（有专门规定者除外），灭活疫苗不得含有活的该菌或活的该病毒。分装后的制品按规定要求进行无菌试验，作为最终检定。

生物检定：采用微生物、细胞或实验动物来检定或判定制品效价及安全性的方法称为生物检定法。

微生物限度检查：微生物限度检查法系指检测非规定灭菌制剂及其原、辅材料受微生物污染程度的一种检查方法，包括杂菌量及控制菌的检查。1．生物制品无菌试验应在专用100级洁净室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。非无菌试验的其他试验不得在此无菌试验室进行。

2．对用于生产的主细胞库、工作细胞库、病毒种子批、对照细胞、培养液以及临床治疗用细胞进行支原体检查时（包括培养法或dna染色法）应在专用100级的洁净操作室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。

3．进行生物制品的无菌试验和支原体检测的专用洁净室，不应进行无菌试验，培养基和支原体培养基的灵敏度检测试验，如要做培养基灵敏度测验，必须在其他操作室进行。

4．微生物限度检查时，其被检测样品是非无菌制剂，检测标准允许有限量的真菌或非致病的杂菌存在，因此，微生物限度检查与生物制品无菌试验的目的和要求是截然不同的，可在100，000级洁净室中的100级洁净工作台进行。为确保制品无菌试验检测结果准确，不受外部环境的影响，生物制品无菌试验检测洁净室，必须要与微生物限度检测室分开，不可混用。

*3302 用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。

1．该项规定，在文字表达上下不够准确合理，易使人造成不必要的疑义和误解。如现行的人用狂犬病疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗，乙型脑炎减毒活疫苗，乙型脑炎灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗、猴肾脊髓灰质炎活疫苗等，都是将疫苗生产用病毒株接种感染地鼠肾细胞或沙鼠肾细胞或猴肾细胞。这些地鼠、沙鼠和猴肾细胞均是原代细胞，只有从活得动物体内取出鲜活的肾脏，消化制备原代细胞才能用于疫苗生产，从解剖动物取肾、消化制备细胞等是有关疫苗生产的不可分开的工艺步骤，只能在疫苗的生产车间内进行。因此，3002项宜改为“用于生物制品生产的动物的繁殖饲养区、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开”。

2．用于生物制品生产的动物繁殖饲养区，必须与做制品质量检查用动物室（系指制品异常毒性试验、热原试验以及效力试验动物室）各自分开，更要与制品生产区分开。

*3003 生物制品所使用动物的饲养管理要求，是否符合实验动物管理规定。

国家科技部下设中国实验动物管理委员会，各省、直辖市、自治区的科技厅（局）设有省级试验动物管理委员会或试验动物管理中心，负责制定实验动物检测和试验动物设施评定标准，发放实验动物等级合格证书和实验动物饲养条件证书。因此，gmp认证检查时，应要求被检查单位提供省级实验动物管理部门核发的“实验动物登记合格证书”和“实验动物饲养条件可许证书”。如被检查单位所用的实验动物是外购的，应要求被检查单位提供与出售实验动物单位签订的实验动物供货合同及相应实验动物质量标准，并提供动物供应单位的“实验动物等级合格证书”（复印件）和“实验动物饲养条件许可证书”（复印件）。

解释说明

1．生物制品生产及检定所用实验动物按其所携带的微生物可分为四个不同等级。

（1）普通级动物（一级动物）：应排除人畜共患病及动物烈性传染病病原

体；实验动物设施为开放系统，要求通风良好，保持清洁。

（2）清洁级动物（二级动物）；除应排除人畜共患病及动物烈性传染病原体外，还应排除影响动物健康的动物传染病及对动物实验结果影响大的疾病原体；清洁级动物须在有相应洁净级别的亚屏障系统内繁殖饲养。

（3）spd动物（三级动物）：除排除普通级、清洁级动物应排除的病原体外，还应排除动物隐性感染的所致干扰动物实验结果的病原体；spd动物须在万级洁净级别的屏障系统内繁殖饲养。

（4）无菌动物（四级动物）：无可检定的一切微生物体，无菌动物必须在规定洁净级别的隔离系统内繁殖饲养。

（5）悉生动物（四级动物）：无菌动物体内植入已知微生物的实验动物；悉生动物必须如无菌动物一样在隔离系统内饲养。

上述四个等级实验动物评定标准，以及实验动物饲养设施要求，国家实验动物管理部门均已制定有相关标准。

2．《中国生物制品规程》要求有关预防及治疗用制品生产及检定实验动物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为spf鸡胚。

由于到目前为止，能繁殖和供应清洁级以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，国内只有中检所等少数几家单位。要达到清洁级以上等级动物，不是建造有洁净级别的动物饲养室就能达到的，其中还要有无特定病原体动物种群的选育系统和建立对实验动物病原菌、病毒、寄生虫等的各种检定和检测方法，对动物饲养人员、管理人员和检测人员的系统培训，涉及范围很多，投资成本较高，不是短时间内就能实现的。再如日本、欧盟等国家和地区，到目前为止，对生产用胚数量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也没有完全采用spf鸡胚。

综上，国家食品药品监督管理局拟在《中国生物制品规程》（2005年版）中考虑实施。

三、设备

[检查要点]

设备的设计、选型和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。

3103 生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤是否便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）是否用蒸汽灭菌。

1．药品生产检查淮南国承认公约（pic）1992年颁布的《药品生产质量管理规范指南》“厂房和设备”中要求：生物制品生产管路系统、阀门和通风口过滤器的设计都应便于清洁和灭菌。应鼓励使用“原位清洁”和“原位灭菌”系统。发酵罐及其阀门应采用蒸汽彻底灭菌。空气出口过滤器应是疏水的，并应验证其预计使用寿命。欧洲共同体1992年颁布的《药品生产质量管理规范》中亦有上述规定。

2．生物制品生产所用的各种反应罐、发酵罐及其管道等系统和阀门，在生产操作结束后，如不进行彻底清洁和灭菌，在容器、管道系统和阀门处极易残留生物活性物质，是细菌或病毒生长繁殖的物质基础，必须及时进行清洁和灭菌。灭菌可以用化学消毒剂，如体积较小的容器、可拆卸阀门和软管道等可以完全浸没于化学消毒剂中，其消毒效果是可靠的；但大的反应罐、发酵罐和不可拆卸的管道、阀门等采用消毒剂喷雾消毒或擦拭消毒或冲洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清洁完后应采用蒸汽消毒灭菌。

3．由于通风口过滤的滤材多为纸板、纤维材料或发泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、环氧乙烷消毒、紫外线或辐射消毒等方法，但所用方法需经验证。

*3402 注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤，储存是否采用80摄氏度以上保温、65摄氏度以上保温循环或4摄氏度以下存放。

1．世界卫生组织（who）1994年颁布的《生物制品生产企业gmp检查指南》“注射用水系统”中规定，生物制品生产注射用水应是>=80摄氏度循环贮存，如不是循环贮存，其注射用水贮存24小时后就要排放掉或转作其他用途。

who的上述要求与我国现行《药品生产质量管理规范》的有关规定存在不一致的地方，只能作为一种建议列出，不作为认证检查时判定“通过”或“不通过”的依据，只是希望生物制品生产企业，能通过努力，朝着who的规定要求去改进。

2．该项规定中要求生产用注射用水4摄氏度下存放，但并未明确规定存放时限，这对生物制品生产不合适。因为，如果注射用水的储存罐和运输管道消毒灭菌不彻底，可能有利于细菌或病毒的生长繁殖，因此在3404项中规定生物制品生产用注射用水储存时限是十分必要的。

*3404 生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；植被后4小时内灭菌72小时内使用。

1．生物制品生产用注射用水，必须在高效蒸馏制备后6小时内使用，超过6小时未用完的注射用水须排放倒掉或转为洗涤之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（体外诊断试剂盒口服生物制剂除外）。

2．生物制品生产用注射用水，在高效蒸馏制备后6小时内使用不完的注射用水，可以分装于清洁灭菌的容器内，在制备后4小时内再高压蒸汽灭菌一次，这种经二次灭菌的注射用水在第二次高压蒸汽灭菌后72小时内可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

1．已清洁灭菌过的物品和设备必须与污染病原体的物品和设备严格分开并有明显标志。

该项规定对确保生物制品的安全生产和制品质量十分重要。在生物制

品生产过程中，特别是各类疫苗生产操作时，用过的物品和设备都会污染生产用菌或病毒，而且有的还是致病性微生物。物品和设备上污染了病原体往往肉眼不易发觉，如不与已灭菌物品和设备严格分开，就易造成生产操作时的交叉污染，甚至危及生产操作人员的生命安全。

2．清洁消毒过的物品要有消毒灭菌的日期标志，清洁消毒过的设备要在其状态标志牌上标明消毒灭菌时间。（1）消毒灭菌都要有有效时限规定。各种物品或生被德消毒有效时限，由生产企业根据生产实践的验证结果来定。如已过消毒有效时限的物品和设备，即使没有人动用过，亦必须重新消毒灭菌后才能使用。

（2）who的《生物制品生产企业gmp检查指南》要求所有高压蒸汽灭菌和干热灭菌过的物品上都要贴有热敏指示胶带，该热敏指示胶带是乳白色或淡黄色，并可在此胶带上写上灭菌日期，当物品经高压蒸汽灭菌或干热灭菌后，这一小片热敏指示胶带就变成灰褐色或棕褐色，十分醒目，热敏指示胶带未经高温高热不会变色，因此，这种指示胶带使用起来方便可靠。

四．物料

[检查要点] 物料管理系统应具有可追溯性；物料应符合标准要求、有标识（如代号、编码），并有有效期或贮存期规定，不使用无标准的物料；遵循“先进先出”原则，近效期物料须及时复检，不使用过期物料。

* 4402 菌毒种是否按规定验收、储存、保管、使用、销毁。

1．生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。

2．生产制品生产企业应制定专门部门对本单位菌、毒种实行统一管理，有严格的菌、毒种管理制度，建立详细收发登记帐。

3．生物制品生产用菌、毒种，应建立种子批系统，没有原始种子批地，其主种子批和工作种子批地生物学特征应与原始种子批保持一致。

4．生产用菌、毒种应按《中国生物制品规程》要求定期进行检定，每次检定结果均应及时记入菌、毒种检定专用记录内；检定不合格的菌、毒种不能用于生产。

5．在操作和检定不同类菌、毒种时，应根据《中国医学微生物菌种保藏管理办法》有关规定，在相应生物安全防护等级的操作间或实验室内进行。

６．菌、毒种经检定合格后，根据其特性选用适宜方法保存。

７．销毁一、二类菌毒种须经本单位领导审核，报请所在地卫生行政部门批准。

4403 生物制品用动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。

[解释说明] 人用狂犬病疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等生产采用地鼠肾原代细胞或沙鼠肾原代细胞；麻疹活疫苗、流行性感冒灭活疫苗、腮腺炎活疫苗、黄热活疫苗等生产采用鸡胚；猴肾脊髓灰质类活疫苗采用猴肾原代细胞；生产抗血清和抗毒素通过免疫马匹获取马血浆，这些都是动物源性原材料，现行《中国生物制品规程》的“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”和“生物制品生产用马匹检疫及管理规程”有关规定。1．动物的来源及其管理：

（1）用于生物制品生产的各种动物其种群来源要清楚，并可溯源。

（2）动物应明确健康状况，严格控制其饲养条件，尽量使用无特定病原体的动物，定期进行有无相关病毒抗体检查，地鼠，沙鼠等动物应在封闭房舍内饲养，清洁级或spf级动物须在亚屏障或屏障系统内繁殖饲养。（3）猴应笼养或同种群混养，最近买入的猴要有6周检疫期，应进行结核菌素及猴疱疹i型病毒（b病毒）检查。

（4）用于制备鸡胚细胞的鸡应来自无特定病原体（spf）的鸡群。（5）应建立相关制度，并具备一定条件。2．生物制品生产用马匹检疫及管理：

（1）选购马匹应体质健康，营养程度良好，年龄以4~15岁为宜。（2）不得在疫病流行地区选购马匹。

（3）选购入的新马，应进行编号、烙印和检疫，检疫期为90天，检疫期应进行马鼻疽、马传染性贫血、布氏杆菌及马副伤寒性流感等动物传染病的检测，凡检疫结果阳性或可疑者，应立即采取有效措施隔离处理，不得用于生物制品生产。（4）选好的马匹应予隔离，可进行破伤风类毒素预防接种。

4404 用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物。

在本《检查指南》3303项中已讲过，《中国生物制品规程》要求有关预防和治疗用生物制品生产及检定所用动物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为spf鸡胚；对家兔、狗和猴等尚未作明确要求。因为到目前为止，我国只有中国药品生物制品检定所唯一的一家刚建立清洁级家兔种群；清洁级的狗和猴种群，我国在短期内难以建立。

统一要求我国生物制品生产和检定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都为清洁级动物，所有鸡胚均为spf鸡胚，涉及面很广，投资成本高，不是短期内能实现的。何时决定实施，有待国家药品监督管理部门做出规定，方能执行。

4405 是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批系统。

1．根据现行《中国生物质制品规程》的“生物制品生产和检定用菌种、毒种管理规程”的规定可直接用于生物制品生产及检定的细菌、立克次体及病毒的菌种，毒种，均应按该规程要求建立要求原始种子批（primary seed lot）、主种子批（master seed lot）及工作种子批（working seed lot）系统。

2．但需明确指出的是，只有该菌株或病毒株的原研发单位或最初分离检定单位，才会有细菌或病毒株的原始种子批。设在中国药品生物制品检定所的中国医学细菌保藏管理中心所收集、保存的数十个菌属近5000多个已编成国家统一编号的菌种及毒种，从严格意义上来讲，大部分尚不能算是“原始种子批”，因为这些菌毒种是收集于国内各省、市、自治区卫生防疫单位、临床医院、医学院校及医学研究单位，还有相当一部分菌毒种源于欧美、前苏联和东欧国家。中检所获得这些早代菌种和毒种，经系统检定后，制备出一定数量、组成均一的种子批，只能称之谓“主种子批”，而不是严格意义上的“原始种子批”。从中检所分发出去的菌、毒种或通过技术转让而获取原研发单位的原始菌、毒种，由制品生产企业所建立的种子批，往往只是工作种子或主种子批。因此，在对生物制品生产企业进行gmp认证检查时，一定要根据该企业必须提供生产及检定用菌毒种原始种子批、主种子批及工作种子批三级种子批系统的资料。因有的生产企业可能只有工作种子批，而没有主种子批和原始种子批。

3．菌毒种的保存必须专库、专门人员保管，且须有严格的领用管理制度

4406 种子批系统是否有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

4407 生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。

1．细胞库系统，亦分为原始细胞库（primary cell bank），主代细胞库（master cell bank）和工作细胞库（working cell bank）三级细胞库，在本《检查指南》2214项已详细说明。还必须明确指出的是，原始细胞库只有该传代细胞的原研发单位或最初分离检定单位才会建立，生物制品企业可能只有主代细胞库和工作细胞库。

2.该细胞库系统是对由一原始细胞群发展成为细胞系（株）或经过克隆培养后形成均一的细胞群体，如人二倍体细胞株和vero、cho等传代细胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗、出血热疫苗、麻疹疫苗等生产所用的地鼠肾、沙鼠肾细胞及鸡胚细胞等属于原代细胞，是从新鲜、活的动物体取相应组织制备的原代细胞，原代细胞传到一定代次就会发生变异，不可能形成反复传代又能保持细胞特性稳定的细胞系，因此，原代细胞是不要求建立三级细胞库的。

4408 细胞库系统是否包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

1.二倍体细胞株细胞库德建立，应包括原始细胞来源和历史、染色体检查（核型分析）、群体倍增数、传代谱系，细胞的细菌、真菌及病毒污染检查、致肿瘤性检查，细胞株鉴别试验系统检查资料。

2.传代细胞系细胞库建立，应包括细胞株来源和历史细胞已传代的代次，用于生产最高限制代数，细胞系统类型及形态特征，细胞鉴定的特殊标志，遗传特征（如hla dna指纹图谱），外源病毒检查，逆转录病毒检查等系统检查资料。

3.人二倍体细胞核vero、cho等传代细胞的细胞库建立，与生产用菌毒种种子批系统亦存在类似情况，其原始细胞库只有该细胞原分离研发单位才能建立，我国现用的vero、cho等细胞株都是从国外引进的，人二倍体（2sb株）细胞株的原始细胞库只在原分离研发单位。对采用人二倍体细胞或传代细胞系进行生产的生物制品生产企业，只能根据其来源和历史情况，要求被检查单位提供在获得该细胞系（株）后所建立的功组细胞库或主代细胞库资料。

五.卫生

[检查要点] 卫生是防止和消毒药品生产过程中遭受污染的重要措施。

药品GMP检查指南(原料药篇三

生物制品生产企业gmp检查指南生物制品生产企业gmp检查指南（who 1994）

who制定了若干gmp指导文件。这份更详细的指南可帮助理解和阐明上述文件。亦可使gmp检查和内部审计互相协调。

每一部分提出的问题涉及生产厂 gmp的各个方面，尽管很广泛，但这些问题不可能包括生物制品生产厂gmp检查的所有方面，对于特定的疫苗或生物学生产过程可能需要补充一些问题。总之，宁可询问数组问题而不是任一单个问题，实际上。这能更好地反映符合gmp的实际情况。

本文不是建立生产厂符合 gmp的最低水平或可以接受的标准。检查中发现的任何问题都交由国家质控当局自行处理。目的是加深全世界的生产厂对gmp的理解，并贯彻执行。以本文作为工具，可以更容易查出需要改进的领域，在国家质控当局的监督下，由生产厂进行生物制品质量的改进。

可以预见，本指南对于生产厂进行内部审计、对于负责进行gmp检查的国家质控当局、对于who或其他组织进行评价等有重要意义。本文同样适用于发达的国家和发展中的国家对生产设施的评价，本文亦有助gmp培训和有关活动。本文包括下列各部分：

1、人员

2、厂房

3、设备

4、生产和生产过程中控制

5、质控部门实验室控制

6、生产文件

7、动物：质量、房屋和管理

8、质量保证

9、标示，包装，销售作业

10、封闭规范

11、卫生和清洁

一、人员生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训练，并具有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应包括在该厂生产的产品方面经过培训的专家。

a．一般情况

1、是否有组织机构图？

2、是否有负责人员职责说明？

3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？

4、是否有措施保证生产人员与质控人员及动物管理人员分开？

6、负责审批生产批记录人员的姓名和资历是否向国家质控当局注册？

b．负责人员

1、督导已确定职责的负责人是否足够？

2、他们是否技术熟练或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？

c培训

1、是否有新员工上岗培训措施？

2、是否有培训和正规教育记录（最近的，包括管理)?

3、是否有gmp培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？

4、生产人员是否进行适当的封闭标准／操作培训？

d．员工卫生

l、员工是否按需要穿着适宜的防护服？

2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？

3、是否有保护员工（必要时进行预防接种）和产品的医学监测计划？

4、是否有控制进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、仓库和质控区的措施？

二、厂房

厂房和设备的位置、设计、结构、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大限度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢，总之，应避免对制品产生任何不良影响。

a．一般情况

1、生产制品厂房的位置、结构和面积是否便于清洁、维护和正确进行操作？

2、下列场所是否明确限定并进行适当控制：（1）原材料待检和保存？（2）中间品保存？(3)生产加工作业区？（4）质控和实验室检定区？（5）成品待检和保存？（6）不合格材料处理？(7）辅助设施：休息室、维修车间？（8）动物室？

3、建筑物的设计是否能防止昆虫、体外寄生虫及其他动物进入？

4、下列场所是否有适宜的管道系统：

（1）必要时，设置适当的排水口，应有空气断开装置，以防止下水倒吸？

（2）放泄弯管的维护是否能保证其效能？

5、厂房的设计是否达到原料、人员、产品和废弃物单向流动，以避免清洁物料与污染物料（传染性）交叉？

6、照明是否能满足该区工作的需要？

7、设施布局更新，包括机构、电力和建筑，改动和整修后是否进行再验证？

8、设施的设计和结构是否能轮换生产？（1）是否经过轮换生产验证（轮换效果）？

（2）是否有轮换生产文件，说明去污染、更换设备等？

9、是否有齐全的洗手设备，包括：（1）冷、热水？（2）肥皂或洗涤剂？

（3）容易进入生产区的清洁卫生间？（4）干手设备？

b．辅助系统

1、辅助系统（包括下述）的设计是否经过验证，以保证生产过程中的物料和成品性质不受影响？（1）该系统是否有维护计划？（2）是否有该系统的一览表和书面操作规程，取样计划，监测点，报警系统和规定的运转水平？

（3）是否有明确的措施解决不符合技术规格的故障？

2、通风

（1）所有供暖通风空调系统是否有前滤器，并定期更换？（2）是否每年至少进行一次高效空气过滤器（hepa）泄漏检查？（3）所有hepa是否装在终端？

（4）管道工程是否用抗消毒剂（可能引起锈蚀）的材料制成？（5）管道工程和滤器是否安装在洁净室外？（6）设施的设计是否可以熏蒸消毒？

3、压缩空气

（1)供给的空气是否无油？（2）供气是否通过除菌滤器？（3）空气是否去湿，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）产品接触表面灭菌是否用清洁蒸汽？

（2）分配系统是否用不锈钢（316）制成，经过防锈处理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系统

（1）注射用水系统的设计是否能足量供应质量符合药典规定的水？（2）是否有注射用水储罐，是否配有进气口滤器，是否进行泄漏检查？

（3）注射用水是≥80℃循环贮存，若不循环贮存，是否每24小时排放，或转用于其他适宜目的？

（4）循环泵是否以注射用水作润滑剂？

c无菌生产

1、无菌生产区和作业是否符合《who无菌药品生产指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、无菌生产区是否：

（1）地面、墙、天棚光洁、牢固、不产生尘粒、易清洁，能耐受清洁和消毒剂？

（2）在组分、生产过程中物料、生产和产物接触表面暴露的地方是否无平等管线？

（3）环境控制，如温度、湿度、菌数、尘粒数，是否有控制标准，该系统是否经过验证？

（4）供气是否通过hepa（最后配制和分装应采用终端滤器）？（5）是否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？

（6）固定装置（电源插座，照明等）的安装是否为嵌入式，并密封，以防止透气和进水？

（7）所有管道或供气、供液管道是否有识别标志？（8）更衣室和气闸配备是否适当？

（9）在作业中是否达到适宜的标准（c级）？

（10）气流设计是否适当，包括用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如发酵区和分装区？（11）气流设计是否使流经该区的 hepa过滤空气通过回风道排出（无设备阻碍）？

（12）不同作业区之间是否有适当压差？

3、无菌生产区是否不设置：（l）设备和装置检修出入口？（2）排水装置？（3）洗涤地？

4、疫苗生产区与其他区是否隔离，并是独立的？

5、设施的设计是否符合生产过程中所用生物体所要求的封闭等级，是否经过验证？

三、设备

这一部分涉及中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的所有设备。应特别注意对生产设施的有关要求，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培训。

a、适用性

1、设备的设计、结构和维护是否适当？

2、是否采取措施，防止生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过程中的产品或成品？

3、与组分或产品接触的设备表面是否无相互作用？

4、与产品接触或产品接触表面的管道或辅助装置是否有坡度，以便完全排放？

b．清洁和维护

1、设备的安装是否便于使用、清洁和维护？

2、设备和用具的清洁、维护和消毒是否能适当防止差错或交叉污染？

3、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计是否便于清洁和灭菌？注：最好采用密闭系统，“就地清洁”，“就地灭菌”

4、一次封闭容器的阀门（如培养罐）是否用蒸汽灭菌？

5、过滤是否用不脱落纤维的滤器？

6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后是否进行泄漏检查？

7、校正和验证是否适当？

8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱是否装有效力适当的空气滤器？是否进行泄漏检查？烤箱是否用 hepa滤器？

9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备是否与未用过的分开存放，以防止交叉污染？

c．标准操作规程（sop）和记录

1、设备和器具的清洁和维护是否有书面sop，并遵守这些规程？

2、sop是否包括：（1）清洁责任的分配？（2）明确表示的时间表？

（3）所用方法、设备和材料的说明？（4）防止清洁设备被污染？（5）用前设备的清洁度检查？（6）确定识别编号？（7）记录

3、清洁剂和消毒剂是否经过验证，并经质保部门批准？

4、清洁设备是否如上做出识别标志？

5、校正和合格试验是否正确记录？

6、所有检查证书是否在规定的日期内？

7、用计算机设置标度、蒸压等是否有防止末授权人修改的控制？

8、计算机处理数据是否经常有并保存备分数据？

9、计算自动处理不进行手工计算时，是否只保存程序的书面记录和验证结果？

10、是否设计和保存其他可供选择的系统（硬拷贝），以保证备份数据准确、完整？该系统是否有防止修改、消除或丢失的保护？

11、是否有定期维修计划和由始至终的工作记录？

四、生产和生产过程中的控制

a适合程度

1、生产过程中使用的起始材料或原料是否有经过批准的标准规格，并由质控部门签证发放？

2、为了保证所有原料和组分的质量：（1）是否有待检和签证发放制度？（2）贮存条件是否适宜？

（3）与卖主签订的合同是否能保证质量和稳定性，包括报告生产中的任何变动？

3、动物源性原料是否有记录详细来源、由来和生产方法的文件。（l）是否是在有控制的环境中保存？（2）是否有效期，是否再检？

（3）不合格原料是否与合格原料分开存放？（4）病毒去除和灭活方法是否经过验证？

4、可能含有传染性生物体的生物材料进入实验室或生产区前是否经过筛检？

5、需要建立基础细胞库和生产用细胞库时，是否记录了下列内容：细胞历史，包括：（l）群体倍增数；（2）特征鉴定；（3）证明是纯的；（4）制备方法；

（5）适当保存，并对温度进行监测；（6）库存登记；

（7）适当分开保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分两地保存（保存装置）；

（9）常规监测稳定性（生活能力／纯度）；（10）备用电源。

b．生产过程

1、生产过程中的物料是否进行同一性、质量、含量和纯度试验或由供货人提供有法律效力的证明？

2、是否建立了完成各生产阶段的时间和温度限制？

3、若采用时，对去除或灭活病毒工艺是否进行了验证？

4、环境监测是否建立了报警和工作限度？当超过限度时是否采取有效措施？

5、供水系统是否建立了报警和运行限度？当超过限度时是否采取了有效措施？

6、原料是否进行生物污染程度监测？

c．灭菌

1、生产工艺中的灭菌过程是否经过验证，是否是近期进行的？

2、已灭菌物料是否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间是否规定了最长时限？

3、纯蒸汽供应是否足以保证经过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？

d.标示和验证

1、若将组分/材料转移到新容器内，新容器是否标明：（1）组分/材料名称或代码？（2）验收或管理编号？（3）容器的装量？

2、配制／补充作业是否进行充分监督，是否每一组分/材料的配制都有第二个人检查：

（l）组分／材料是否是质控部门签发的？（2）数量是否与批记录一致？（3）容器标示是否正确？

（4）于产品批中加组分／材料是否由一人进行，由第二人核实？

3、实际收率和每一作业阶段确定理论收率百分比时，是否记录任何损失？

4、计算是否经第二人核对？

5、在生产过程中，所有容器，生产线和主要设备是否都标明内容物和生产阶段？

6、在生产过程中，是否都将主要设备的识别编号记入产品批记录？

7、所有偏离sop的问题是否都有记录，是否经qa／qc审批或采取纠正措施？

8、是否有如何保持产品无菌的操作规程？

9、所有灭菌周期是否经过验证？

10、若自动系统失灵或发生故障，对环境控制房间或高压蒸汽灭菌器中的材料应采取的措施是否有书面sop？

12、已灭菌物品是否标示有灭菌编号？

13、现场在使用之间，上次作业的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高压蒸汽和干热灭菌物品是否都有热敏指示剂？

15、除菌用过滤系统是否经过验证？是否仍是验证时的状态？

五、实验室质控

a．适合程度

1、是否有标准规格、标准品、抽样计划、检定方法或其他实验室质控措施，包括任何改动都经过质量保证部门审批？

2、任何偏离上述规范、标准等是否有记录，并证明是正当的？

4、实验室质控是否包括：

（1）验收每批运入的原料或储备产品都确定是否符合书面标准规格？

（2）是否描述生产过程中材料的抽样和检验方法？

（3）是否有重试对策，重试理由的判定，对样品数量和文书的要求？（4）是否有重试标准，包括样品数量和记录文件？

（5）是否有全面校正计划，包括校正／确证间隔，验收标准，以及纠正措施？

5、试剂、培养基等标示是否正确，配制是否有记录，是否有效期？

6、要求无有害微生物的产品是否每批做试验？

7、是否有原料，中间体和成品抽样和检验计划，包括抽样方法和由每批抽检的单位数？是否遵照执行？ b 参考试剂

所有试剂是否安全、妥善保存、标示，并保持不受影响？ c．验证、校验和稳定性计划

1、试验方法的精密度、敏感性、特异性和重视性是否已证明并做成文件，是否经过验证，并定期审查和更新？

2、为了确定产品的适宜保存条件和效期，是否有产品稳定性试验计划？

3、是否有留样观察制度？

4、留样量是否为全检样品量（无菌和热原试验除外）的2倍？

5、每批成品留样的保存条件是否与产品标签一致？

6、留样是否至少每年肉眼检查一次，确定是否变质？

六、生产文件和销售

a．一般情况

1、是否有下列记录和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有sop？

（3）每批及／或每加工批记录，销售记录？（4）所有投诉及其调查？

（5）所有设备的清洁、维护和验证？（6）厂房的清洁、维护和环境控制？

2、所有记录都：（l）写明日期？

（2）执行人签字（所有关键步骤是否有核对人签字）？（3）在整个作业过程保存在现场？

（4）保存至产品批过效期后至少2年，并可调阅检查？

b、产品批记录

每批产品都应有以主处方为依据的生产、加工和检定记录。签发产品批时亦需要此记录。

1、产品批记录是否标明：（1）产品名称、含量和剂量？（2）生产日期？（3）批的识别编号？

（4）确保主加工记录的复制件准确？

（5）经质量保证部门批准修改主加工记录是否是在作业开始之前？（6）批记录是否完全？

（7）批号，以及需要时，每一组分或生产过程中其他物料的灭菌记录？

（8）所用的sop？（9）不同生产阶段的收率，实测值和占预期值的％？（10）每一步骤的记录？（11）使用所有主要设备记录？

（12）所有生产过程中取样及检定结果记录？（13）成品容器标签样品？

（14）所用包装材料、容器和封盖鉴定？（15）批准生产作业的负责专家签字、注明日期？

（l6）负责专家签字、注明日期的分析报告，说明该批是否符合标准规格？

（17）生产现场在生产前和生产后进行的检查？

（18）在该批产品的全部生产过程中采取的措施和观察到的特殊或异常情况？

（19）对观察到所有异常情况的批号和其他批号样品进行的仔细审查？

（20）质控部门签发该批产品合格或不合格的决定？（21）对于不合格批号是否有处理或再加工记录？

c．所用设备的文件

所有主要设备的维护、灭菌和性能的记录应以某种方式使其状态与生产批号相联系。

1、设备的使用、清洁、灭菌和维护是否每一件都有单独的记录？

2、这些记录是否如上述注明日期、签名？

3、这些记录是否包括产品批的资料，包括一致的批号和日期？

4、执行和检查设备维护情况的人员是否按6b项规定在产品批记录上签字？

七、动物：质量、房屋和管理

许多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的健康和适合使用目的十分重要。国家应考虑制定有关动物实验和动物保护的法律。a．动物采购

1、采购动物是否有sop？

2、是否由授权部门的专人定购动物？

3、动物的供应合同是否能保证动物质量稳定一致？

4、若生产厂自己繁殖动物，是否有饲养和监测动物群体的sop？

b．动物的验收和评价

1、是否有验收动物的sop？包括负责人的资历和所要求的文件？

2、新验收的动物是否放在检疫室？

3、动物在使用前是否有评价其健康状况的sop？

c．动物管理

1、是否有动物安置、饲养、处理和管理的sop？

2、是否有鉴别和隔离任何患病动物的sop？

3、任何动物疾病的最后处理和预防措施是否记录？

d．动物的分配

1、生产和质控用动物的标准是否写入各有关sop？

2、分配给每一试验或用途的动物是否有明显的识别标志？

e．设施

1、设计适当的动物室是否足以分开饲养下列动物：（1）动物群体繁殖？（2）不同动物种类？（3）动物检疫？（4）患病动物？

（5）用传染性和非传染性材料进行试验的动物？

2、是否有收集和处理动物垃圾和死动物的设施和sop，以最大限度减少疾病传染和环境污染。

3、是否有动物用品和设备，包括笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施和sop？

4、设备、动物饲料和垫料是否有分开的能防止传染／污染的贮存场所，必要时有冷藏设备？

5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射照相，组织学和其他试验是否有专门指定的场所？

6、设备的布置是否适于操作、检查、清洁和维护？

7、动物设施的工作人员是否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？

8、是否有效力适当的环境控制系统？

9、是否有防治害虫措施，是否有记录，是否经过验证和质量保证部门批准，并不干扰试验和动物的健康？

八、质量保证

质量保证为确保所有产品、物料、设备、厂房和人员符合gmp要求，使生产保持质量稳定一致。

a一般情况

1、供货人、合同、顾问？

2、他们的资历？

3、适时修正文件？ b sop l、所有生产和质控活动是否都有经过批准的书面sop？

2、sop是否每年审查一次？

3、sop的修订是否经授权人批准？

4、是否有分发sop和撤消sop的制度？ c．设备

1、所有设备中否有验证和定期再验证制度，包括维修后的再验证？

2、所有仪器是否有校正制度？

3、所有偏离标准规格或设备故障是否有报告、检查和记录制度？

d环境控制是否监测：

1、空气中的微生物？

2、空气中的尘粒？

3、设施、设备表面的微生物？

4、压缩气体中的微生物？

5、压缩气体中的尘粒？

6、水中的微生物？ e中间产物和最终产品

1、最终产品、中间产物（必要时）是否进行稳定性监测？

2、中间产物和最终产品是否有待检和签发制度，包括清楚标示其状态（待检，已签发，不合格）？

3、不符合要求和回收的产品是否有经质控部门批准后进行再加工的制度？

4、是否有收到现场投诉后迅速审查和调查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回产品的制度？ f质量控制

1、质控部门是否是脱离开生产部门独立的？

2、所有质控方法是否经过验证？

3、质控实验室是否有说明抽样、检验、记录和产品签发标准的sop？

4、质控部门监测生产连续一致性是否进行趋向分析？

5、可能与产品质量有关的决定是否由质控实验室做出？

g．检查

1、是否有对生产场所和质控场所定期进行自检的制度？

2、检查之后是否监督采取措施纠正不足之处？

3、国家质控当局检查生产厂之后是否有贯彻所提出任一建议的制度？

4、按合同在外单位生产或检定时是否有检查合同单位的制度？

九、标示、包装和销售

应特别强调控制标示和包装作业的必要性，因为大部分回收的产品都是因标示错误或使用未经批准的标示材料造成。必须实施能防止类似混淆的措施。

a．包装材料

1、原有的和印制的包装材料是否有标准规格，阐明质量和数量要求？

2、是否有验收、抽样和检验包装材料的sop？

3、验收的材料从待检至签发前，是否保存在有控制的安全场所？

4、已签发的材料是否保存在有控制的场所，并有账目登记？

5、每批材料是否有检验或参考号，供追踪或检验用？

6、所有标签原本在用前是否经国家质控当局批准，并已批准的标签主档案是否由负责人掌管？

b．标示和包装作业

1、标示和包装作业设备是否有sop？材料的运送是否便于操作？

2、标示和包装作业是否有硬件分隔，以防止产品或包装材料混淆？

3、当更换产品时是否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批记录是否能反映这些情况？

4、更换产品是否有容许限度？超过限度时应采取什么措施？

5、所有标示材料是否计数，包括作业过程中损坏的，末用过的和完工时损坏的？

6、每次标示作业前和后是否检查该生产线，是否作成文件并由负责人签字？

7、每次作业是否在显著处标明产品名称、含量和批号？

8、产品标示或包装，包括印刷文字质量是否充分进行在线质控？

9、在标示作业前和后是否对所用设备的正确性进行检查核对？

10、是否记录标示和包装作业的时间和温度限度？

11、是否有异常事故和所采取适当质保措施的记录？

12、在标示作业之前，确定批号和失效期是否有质控程序？

13、印制的标签和包装材料样品是否与产品批记录一并保存？

14、等待质控部门签证的成品是否有分开的安全贮存场所？

c．贮存和销售

必须有能使产品效力或严重不良反应事故或其他异常情况与特定批号相联系的文件，以便追溯所有生产和质控步骤，迅速将任一批号有关产品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何数量特定批号产品的所有用户记录？

2、产品在发出前是否有保存时间、温度和其他条件的记录？

3、发给用户每批产品的记录是否标明日期、数量和包装方式？

4、已发往装运场所的成品保存是否有sop？

5、仓储是否有sop？

6、是否有说明发货、最终运输条件和销售网保存要求的sop？

7、运输方法是否经过验证，并进行常规监测？

8、记录是否详细并可采取挽救措施，迅速收回任一批号产品？产品的回收过程是否由授权人负责？

9、记录是否保存到产品过效期后2年？

十、封闭规范

a．设施的设计

1、空气处理系统是否能维持设计的封闭水平（例如，送风和排风适合封闭所要求的水平）？

2、当需要时，排风系统是否装有高效空气过滤器（hepa滤器）？

3、hepa滤器是否可原位检测？

4、生产区的空气压力与周围区域是否相适应？

5、房间的设计是否适于清洁和去污染？

6、若操作要求设洗手池，是否靠近房间的出口？

7、封闭区的管线是否正确地密封？

8、所有液体和气体供应是否有防止回流装置，以防止这些系统被污染？

9、保护排水用放泄弯管的维护是否正确？ b．设备

1、一次封闭设备的设计是否能限制或防止操作人员接触微生物？

2、设备的设计、结构和安装是否容易去除污染和进行清洁？

3、所用生物安全操作台的安全等级是否与有关微生物相适应？是否每年验证一次？

4、生产设备的设计是否能最大限度减少气溶胶产生（包括取样装置）？

6、生产设备是否能用经过验证的灭活方法去除污染？

c．操作规范和操作

1、生产设施和设备去除污染是否有标准操作规程，去污染方法是否经过验证，对其性能是否进行监测？

2、设备是否定期进行封闭度检测？

3、在发生封闭的内容物泄漏或溢出事故时，是否有采取应急措施的sop，并展示出措施的要点？

4、是否展示出发生事故时需联系的负责人名单？

5、工作人员是否经过处理致病因子和使用封闭设备的专门培训？

6、是否有按封闭等级规定服装标记的sop，进出该区否进行控制和安全防护，是否展示出授权进入人员的名单？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和医学监测计划？

9、用密闭装置或容器将微生物运进和运出该区是否有sop

十一、卫生和清洁

1、杀虫：（1）是否有控制害虫计划，是否遵照执行？（2）是否使用杀虫剂？

（3）使用杀虫剂是否进行控制以免污染产品？（4）是否有杀虫剂使用记录？（5）杀虫剂的保存是否进行控制？

（6）所用杀虫剂和使用计划是否经质量保证部门批准？

2、污水、废弃物和垃圾是否进行控制和／或安全、及时进行卫生处理？

3、在适当场所放置的废弃物容器的结构是否适当？

4、装袋/箱物品是否保存在车间以外，并留出间隔，便于清洁和识别？

5、清洁：

（1）是否有规定清洁责任的书面规程？

（2）是否有详细说明清洁时间进度、方法、用具和用品的规程？（3）上述方法的效果是否经过验证？（4）上述规程是否遵照执行？

6、清洁用的器具和化学药品的保存是否适当

药品GMP检查指南(原料药篇四

药品gmp检查要点

药品gmp检查要点包括化学药品注射剂gmp检查要点、中药注射剂gmp检查要点、血液制品gmp检查要点、重组产品gmp检查要点、疫苗菌苗gmp检查要点等，遵循以下原则。

一、检查要与品种相结合

根据申请认证的剂型，选择该剂型中产量大、工艺复杂、质量不稳定等高风险品种，从原料购进到成品出厂进行全过程检查。每个剂型至少选择3个品种，不足3个品种的全部检查。

二、检查要与品种的生产工艺相结合

核对并确认其是否能够按其注册申报的处方和工艺生产。

三、措施和工艺参数应有验证数据支持

要检查关键工艺参数的验证资料对激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备和空气净化系统的，要重点检查其防止交叉污染的措施及验证数据。

四、药品生产质量管理体系的真实运作情况

检查生产和质量管理的现状和各种记录、台帐、凭证，从深层次查清其真实运作情况，即要从表象查到真相。

（一）化学药品注射剂gmp检查要点

根据药品gmp原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出化学药品注射剂gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

7、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

8、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

9、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

10、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

11、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

12、直接接触中间产品、激素类产品、抗肿瘤类产品与普通化学药品，以及非最终灭菌注射剂与最终灭菌注射剂共用生产设备与设施，更换品种时清洁方法及其有效的验证，如清洁指标成分确定依据、取样位置、取样方法、挑战性试验、检测方法、判断标准等。

13、灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、fo值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆的措施。

14、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

15、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

16、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

17、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

18、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药监部门的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（二）中药注射剂gmp检查要点

根据药品gmp原则要求，结合中药注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出中药注射剂gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、物料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；如购用中药饮片，其中药材来源、产地是否有明确；是否与物料供应商签订合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、中药材产地保持相对稳定；药材、中药饮片验收、抽样、检验、发放的原则及执行情况；中药提取采用的工艺用水标准；盛放中药提取物的容器、转运方式、贮存场所及条件等控制污染的措施。

7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

8、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

9、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

10、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

11、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

12、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

13、非最终灭菌注射剂与最终灭菌注射剂共用生产设备与设施，更换品种时清洁方法及其有效的验证，如清洁指标成分确定依据、取样位置、取样方法、挑战性试验、检测方法、判断标准等。

14、灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、fo值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆的措施。

15、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

16、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

17、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。

20、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（三）血液制品gmp检查要点

根据药品gmp原则要求，结合血液制品生产影响质量的关键环节，提出血液制品gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、原料血浆来源；是否与血浆站签订质量保证合同；质量考核频次一次性套材使用情况；使用临床用血浆的许可证明；发放套材数量与血浆数量对比情况。

6、原料血浆的运输、温度监控及其记录方式；是否使用国家批签发的检测试剂对每人份血浆复检；原料血浆自采集至使用的时间；不合格原料血浆的处理方式；废弃的原料血浆袋的处理方式。

7、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

8、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况；原液的储存条件、储存期限及其确定依据。

9、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

10、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

11、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

12、配制药液到除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间；无菌过滤器完整性试验。

13、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

14、病毒灭活设备及设施验证，包括热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及其装载量方式；温度监测方式及记录方式；灭活前后或灭菌前后防止混淆的措施；实际运行的监控及其方式。

15、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料（包括原料血浆）、原液、半成品、成品检验采用的标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

16、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（四）重组产品gmp检查要点

根据药品gmp原则要求，结合重组产品生产影响质量的关键环节，提出重组产品gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

7、工程菌是否按三级种子库管理，如使用质粒重新转化获得的新工程菌株，是否按规定检定、评价及报批。

10、原液是否按照注册标准生产、检定（其中，肽图每半年至少测定1次，n-末端氨基酸序列至少每年测定1次）；原液储存条件、储存期限及其确定依据。

11、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

12、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间；无菌过滤器完整性试验。

13、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证；更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

14、灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、fo值、压力控制及记录；灭菌前后防止混淆的措施。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（五）疫苗菌苗gmp检查要点

根据药品gmp原则要求，结合疫苗菌苗生产影响质量的关键环节，提出疫苗菌苗gmp跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品gmp要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品gmp认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

3、新工作人员是否按照规定接种与之工作相关的疫苗，全体工作人员是否进行生物安全培训。

4、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品gmp情况。

5、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力(包括动物房)是否匹配。

6、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

8、菌毒种三级种子库管理、鉴别实验、领用记录与生产工艺、生产指令相对应；动物源性原材料可溯源。

9、疫苗生产用辅料使用符合国家标准的；尚无国家标准的，使用药用级别的；使用无药用级别的辅料应与申报注册标准相一致，如变更应备案。

10、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

11、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

12、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

13、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

14、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

15、病毒灭活设备及设施验证：包括热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及其装载方式；温度监测方式及记录方式；灭活前后防止混淆的措施；实际运行的监控方式及记录方式。灭菌设备验证：包括灭菌时间、fo值、压力控制及记录；不同时间、不同灭菌设备产品批号划分；灭菌前后防止混淆的措施。

16、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

17、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、包括菌毒种扩增量、单批收获量、合并量、纯化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品与批签发量是否相匹配，以及偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

18、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

19、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

20、疫苗菌苗生产、使用过程中发生问题，其处理决定以及如何实施。

21、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

药品GMP检查指南(原料药篇五

药品gmp认证申报材料指南

1.《药品gmp认证申请书》

1.1申请书中各项目应填写完整；

1.2企业名称、注册地址、生产地址与《药品生产许可证》上的内容一致，英文填写完整；

1.3法定代表人、企业负责人应与《药品生产许可证》上的内容一致；

1.4生产类别、原料药生产品种（个）、制剂生产品种（个）、常年生产品种（个）应填写此次认证的品种情况；

1.5申请认证范围应在许可范围内，英文填写完整；

1.6企业全部制剂剂型、生物制品品种、原料药车间、中药提取车间名称应填写企业全部生产线；

1.7此次认证不涉及的生产线在“本次认证范围年生产能力”和“本次认证制剂生产线数(条)”处填“0”。

1.8本次申请认证范围拥有两条以上（含两条）生产线的，应分别描述；

1.9“生产剂型和品种表”中应填写此次认证涉及的剂型和品种情况，并按照剂型归类；

1.10企业申请认证范围均应有相应的品种；

1.11车间名称、生产线应与资料中叙述的药品生产车间一致；

1.12有中药前处理车间及提取车间的应注明；

2.《药品生产许可证》和营业执照复印件

2.1应在有效期内；

2.2《药品生产许可证》和营业执照相关内容应一致；

2.3《营业执照》应有年检章。

3.药品生产管理和质量管理自查情况

3.1到期认证的应提供原认证证书复印件；

3.2上次gmp认证现场检查不合格项目情况表；

3.3前次认证缺陷项目的整改情况；

3.4企业概况和历史沿革情况应包含以下内容：企业原名或前身，改为现公司的时间，企业占地面积，绿化面积，绿化率等；通过gmp认证的情况；本次申请认证车间的竣工时间，面积，净化面积，年设计能力，车间生产品种的情况等；

3.5证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况；

3.6本次认证品种相对应的车间及生产线情况；

3.7如有原料药应分别写明合成及精制车间情况；

3.8如有原料药多品种或制剂多剂型共用生产线的情况，应详细说明；

3.9人员培训情况；

3.10仓储情况并说明阴凉库、冷藏库和危险品库情况；

3.11化验室情况；

3.12公用设施，水、电、汽供应情况；

3.13工艺用水制备情况；

3.14空气净化系统情况；

3.15物料管理情况；

3.16卫生管理情况；

3.17生产管理情况；

3.18质量管理情况；

3.19投诉处理及不良反应监测管理情况。

4.企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）；

4.1分别提供组织机构图、质量管理组织机构图、生产管理组织机构图共三张图；

4.2质量部门负责人与生产部门负责人不得兼任；

4.3合理的组织机构图，并注明各部门名称、相互关系、部门负责人；

4.4生产部门负责人应担当企业全部生产线管理职责。

5.人员情况

5.1应提供企业负责人、部门负责人简历和登记表，登记表中应有姓名、学历、毕业院校、专业、职称、职务、所在部门、岗位、从药年限等内容；

5.2主管生产和质量的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并有药品生产和质量管理经验；

5.3生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验；

5.4依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表应有姓名、学历、毕业院校、专业、职称、职务、所在部门、岗位、从药年限等内容；

5.5高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。

6.品种情况

6.3企业生产全部剂型和品种表（同时申报excel格式电子版文件）应含通用名、规格、剂型、批准文号等内容；

6.4本次认证范围剂型和品种表应含通用名、规格、剂型、执行标准、批准文号、并注明常年生产品种；

6.1各个品种的注册证或批件（按照本次认证范围剂型和品种表顺序排列）上的品名、规格、批准文号与剂型品种表填写应一致；

6.2各个品种的注册证或批件上企业名称及生产地址与《药品生产许可证》中一致；

6.5应提供本次认证涉及的常年生产品种的质量标准（按照本次认证范围剂型和品种表顺序排列）；试行标准期满应附试行标准转正受理单；

6.6新药应附质量标准、新药证书及生产批件等有关文件材料；

6.7申请认证品种的生产批准证明文件复印件应齐全；

6.8有青霉素类、头孢菌素类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤类品种的应予以注明；原料药应有红外检测仪并提供标签和内包材注册证。

7.厂区、仓储、质量检验平面布置图

7.1企业周围环境图应注明企业周围道路、相邻单位的名称；

7.2企业总平面布置图应注明企业厂区内所有车间位置、名称或车间编号，并注明申请认证车间位置、名称或车间编号，注明质检场所位置，注明仓储位置，危险品库位置；

7.3青霉素类生产车间应有独立的建筑物；

7.4性激素类避孕药品生产厂房应与其他药品生产厂房分开，并予以注明；

7.5中药材前处理、提取操作与制剂生产区域分开；

7.6β-内酰胺结构类药物生产厂房应与其他药品生产区域严格分开，并予以注明；

7.7仓储平面布置图需注明合格品库、不合格品库、阴凉库、冷藏库、危险品库等情况；并标明取样室（如有）位置及其洁净级别，取样室洁净级别应与生产要求一致；

7.8中药材的库房应分别标明原料库与净料库；

7.9各类实验室（例如：理化实验室、中药标本室、留样室等）应与药品生产区域分开；

7.10质量检验场所平面图需注明各功能间名称，微生物限度检测室、阳性菌室、无菌室、生物效价检测室应注明平面布置及洁净级别。

8.生产车间概况

8.1生产车间所在建筑物每层用途和车间的平面布局，建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况，其中对β-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述；

8.2车间平面图应注明各功能间名称，如有中药前处理车间、中药提取车间，也应有工艺布局平面图，标明空气洁净级别，标明人流物流走向；

8.3洁净车间风管平面图中送风口、回风口和排风口应明确标识，送风管、回风管、排风管应该清晰明确；

8.4工艺设备平面布置图应与所生产品种工艺相匹配，平面图中所标识的设备安装位置应与企业生产实际一致，设备型号和名称应明确标注；

8.5原料药应有合成工序、精制工序设备平面布置图；

8.6激素类、抗肿瘤类药物使用的独立设备应注明。

9.认证剂型或品种的工艺流程图

9.1本次认证剂型或品种工艺流程图应齐全；

9.2应注明主要过程控制点及控制项目；

9.3中药制剂工艺含前处理及提取的应有前处理及提取工艺流程图；

9.4原料药应包括合成工艺及精制工艺流程图。

10.关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；

10.1验证情况表中内容应完整；

10.2验证情况表上应有验证名称、验证时间、验证周期等内容；

10.3验证情况表中应涵盖本此申请认证品种的生产工艺验证；

10.4应有主要生产设备的验证情况；

10.5设备验证情况应与设备平面图上的内容相匹配；

10.6多品种共用设备应有设备清洁验证情况；

10.7应有工艺用水系统安装确认、运行确认、水质监控和系统消毒等验证情况；

10.8应有本次认证剂型和品种的所有生产车间空气净化系统的验证，包括安装确认、运行确

认；

10.9无菌药品生产洁净厂房应有环境消毒方法及效果验证。

11.检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况

11.1校验情况表内容应完整，应提供相关仪器、仪表、量具、衡器的校验情况一览表，包括名称、型号、校验日期、校验周期、校验结果和校验单位等内容；

11.2仪器、仪表、量具、衡器的校验情况表中应涵盖与认证品种质量标准相关的所有检验仪器、与生产设备相关的所有仪表以及生产中使用的量具、衡器等。

12.企业生产管理、质量管理文件目录

12.1文件目录中应涵盖此次申报认证的剂型和品种相关的所有生产管理和质量管理文件。

13.企业符合消防和环保要求的证明文件

13.1应有法定部门的消防、环保证明文件；证明文件应在有效期内并涵盖此次申请认证的生产线（或车间）。

14.其他证明文件

14.1应报送资质单位（如省食品药品检验所）出具的洁净室检测报告；

14.2申报认证的常年生产品种有中药前处理及提取的，如委托生产应有省局批件，批件应在有效期内，因故暂未生产的常年生产品种可以暂时不进行委托生产，但企业需要提交情况说明；

14.3如企业有委托检验项目，应提供省局备案批文；

14.4新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围申请药品gmp认证的，除报送上述1-13部分材料外，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。

15、申请材料真实性的自我保证声明，并对所提交材料作出如有虚假承担法律责任的承诺；

16、申办人身份证复印件；申办人不是法定代表人的，还应提交法定代表人委托书。